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Qu'est-ce qu'une protéine de la famille cible de sécrétion?

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Je suis tombé sur ce lien : https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?btw:BF38_3398 Quelle est cette protéine, est-ce une protéine effectrice sécrétée ou est-ce autre chose ?

Quelle est la différence entre la protéine de sécrétion de type VII (https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?sams:NI36_12950) et l'effecteur de sécrétion de type VII (https://www.genome.jp/dbget-bin/ www_bget?bmyo:BG05_3891) ?


Souvent, les substances sécrétées agissent comme des signaux à courte ou longue distance vers un autre type de cellule ou de tissu. Par exemple, les neurones sécrètent des neurotransmetteurs pour envoyer un message aux neurones voisins, tandis que l'hypophyse sécrète plusieurs types d'hormones qui voyagent via la circulation sanguine pour agir dans tout le corps. Ces types de signaux longue distance peuvent avoir diverses fonctions, notamment sur les organes reproducteurs, la fonction rénale et le métabolisme.

Dans d'autres cas, les substances sécrétées jouent un rôle fonctionnel crucial au sein d'un type d'organe ou de tissu. Dans l'estomac, par exemple, les glandes gastriques contiennent trois types de cellules différentes qui sécrètent des composants de l'acide gastrique. Les cellules muqueuses sécrètent du mucus lubrifiant, les cellules pariétales sécrètent de l'acide chlorhydrique et les cellules principales sécrètent le précurseur de l'enzyme de digestion des protéines, la pepsine. Tous ces éléments fonctionnent de concert pour décomposer les aliments à l'intérieur de l'estomac.


Résumé

Voir aussi : Article original de Dankers et al.

Les cytokines sont des médiateurs protéiques régulant la communication intercellulaire. Ils orchestrent la réponse immunitaire et jouent un rôle central dans de nombreuses maladies telles que les maladies inflammatoires et auto-immunes, les maladies cardiovasculaires et le cancer. La compréhension de leurs mécanismes d'expression et de sécrétion est donc importante et conditionnelle à l'identification de stratégies thérapeutiques bloquant la libération de cytokines pathogènes. La plupart des cytokines portent un peptide signal N-terminal et sont sécrétées par la voie conventionnelle du réticulum endoplasmique (RE)-Golgi. Cependant, un certain nombre de médiateurs inflammatoires importants, y compris la famille de cytokines interleukine (IL)-1, n'expriment pas de peptide signal et sont libérés par des voies alternatives, collectivement appelées sécrétion de protéines non conventionnelles (UPS). Le facteur d'inhibition de la migration des macrophages (MIF) est l'une des plus anciennes cytokines découvertes. C'est un régulateur clé en amont de l'immunité innée et une importante protéine de défense de l'hôte, tandis que le MIF dérégulé est un médiateur essentiel des affections inflammatoires aiguës et chroniques, de l'athérosclérose, de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé (LED). 1-3 MIF est une cytokine « atypique », cette notion fait référence non seulement à sa conservation évolutive élevée à travers les règnes, mais aussi à des caractéristiques moléculaires telles qu'une poche de tautomérase N-terminale, son comportement de type chimiokine et l'engagement des récepteurs de chimiokine CXC, le manque d'un peptide signal et une expression cytosolique abondante ainsi que des fonctions intracellulaires supplémentaires présumées. 4 En fait, il a été suggéré que MIF était libéré par des voies de sécrétion de protéines non conventionnelles auparavant, 5 mais les preuves ultimes ont été manquantes et les mécanismes précis sont restés incomplètement compris. Cette étude de Dankers et al. ajoute une nouvelle facette importante à son mécanisme de sécrétion, liant la libération de MIF aux processus de nécroptose et de domaine de liaison aux nucléotides, domaine de la pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3) pyroptose dépendante de l'inflammasome. 6 Les données contribuent à établir le MIF en tant que membre du « club de protéines UPS de sécrétion de protéines non conventionnelles ».

Le MIF a été découvert en tant que cytokine des lymphocytes T et des macrophages, mais il est maintenant clair qu'il est largement exprimé dans la plupart des types de cellules. Des pools de stockage cytosoliques abondants de MIF et des niveaux de MIF circulants de base (non pathologiques) dans la plage de 1 à 10 ng mL -1 sont considérés comme faisant partie de son profil de cytokine atypique. Dans des conditions inflammatoires, les niveaux de MIF circulant sont rapidement et considérablement augmentés, atteignant des niveaux allant jusqu'à 500-1500 ng mL -1 . Les niveaux tissulaires locaux réels de la protéine MIF libérée dans les conditions de la maladie sont mal définis, mais in vitro les études basées sur la culture cellulaire suggèrent un taux d'élévation similaire allant jusqu'à plusieurs fois 10 à 100 fois. Alors que les études de sécrétion de MIF ont principalement été réalisées dans des cellules immunitaires, il est devenu clair que la sécrétion peut également se produire en réponse à une variété de stimuli provenant des cellules endothéliales et des plaquettes, des cellules parenchymateuses telles que les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses vasculaires et les fibroblastes ainsi que les tumeurs. cellules. Le fait que le ou les mécanismes sous-jacents à la régulation positive de la libération de MIF soient non conventionnels et indépendants du réticulum endoplasmique/Golgi a été initialement insinué par l'absence d'un peptide signal dans la séquence MIF et a été démontré expérimentalement par des études utilisant des inhibiteurs de la voie classique ER/Golgi. 7, 8 Des études d'interactions protéiques et l'application d'inhibiteurs pharmacologiques ont impliqué le transporteur ABC ABCA1, la sous-unité du signalosome JAB1/CSN5 et la protéine cytosolique associée au Golgi p115 dans la voie de sécrétion protéique non conventionnelle du MIF. 9 JAB1/CSN5 a été suggéré d'avoir une fonction de séquestration et p115 facilite la sécrétion de MIF, mais il n'est pas clair si ces protéines sont directement ou indirectement impliquées, et le mécanisme réel de médiation de la libération ou du transport de MIF du compartiment intracellulaire dans le compartiment extracellulaire l'espace est resté indéfini. 4 Étude des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris immortalisés (BMDM) et des cellules humaines de type monocytes THP-1, Dankers et al. offrent maintenant la preuve que la libération de MIF par les monocytes/macrophages peut être médiée par la nécrose, la nécroptose et la pyroptose. 6

La nécrose a été induite par le peroxyde d'hydrogène, l'éthanol ou la lumière ultraviolette, et a conduit à une augmentation de 3 à 100 fois du MIF extracellulaire sur un temps de traitement de 6 h. La libération de MIF induite par la nécrose a été démontrée auparavant pour les cardiomyocytes et les neutrophiles 10, 11 et est en fait attendue pour une cytokine atypique comme le MIF qui est exprimée de manière semi-constitutive et stockée de manière intracellulaire à des concentrations relativement élevées. En fait, le schéma de libération suivant la stimulation nécrotique des macrophages reflétait celui de la lactate déshydrogénase (LDH) en tant que représentant d'une protéine intracellulaire domestique. 6

La nécroptose est une forme programmée de nécrose, également considérée comme une mort cellulaire inflammatoire régulée. Contrairement à la nécrose, la perméabilisation de la membrane cellulaire au cours de la nécroptose est étroitement régulée et est médiée par la formation de pores médiée par la kinase-1 (RIPK1)/RIPK3/ripoptosome/mixed lineage kinase-like domain-like (MLKL) induite par les caspases. Dankers et al. ont traité leurs macrophages dérivés de la moelle osseuse et leurs monocytes THP-1 avec un lipopolysaccharide (LPS)/inhibiteur de pan-caspase Z-VAD et un inhibiteur de TNF/inhibiteur de l'apoptose (IAP) de la famille de protéines BV-6/Z-VAD, respectivement, pour induire nécroptose. Ils ont observé une libération massive rapide de MIF, qui dépendait spécifiquement de la machinerie de signalisation nécroptotique, comme vérifié par des expériences utilisant l'inhibiteur de RIPK1 nécrostatine-1. Il s'agit du premier rapport établissant un lien causal entre la libération de MIF par les cellules immunitaires et la nécroptose (Figure 1). Il est intéressant de noter qu'un lien entre le MIF et la nécroptose a déjà été suggéré. Nous avons précédemment montré que la signalisation MIF augmente la nécroptose dans les fibroblastes cardiaques mais protège de la nécroptose dans les cellules épithéliales tubulaires dans le cadre d'une lésion rénale aiguë. 12, 13 Barnes et al. nécroptose impliquée dans la libération de MIF dépendant de la kinase-3 RIPK3 induite par l'éthanol à partir des cellules hépatiques. 14 Parallèlement à ces études, les travaux actuels de Dankers et al. peut suggérer un rôle plus large et intrigant du MIF dans les processus de mort cellulaire nécroptotique. La libération du MIF est rapidement facilitée par la nécroptose, tandis que le MIF extracellulaire contrôle à son tour ce processus de mort cellulaire inflammatoire programmée.

La pyroptose est une autre forme de mort cellulaire nécrotique programmée, partage des similitudes avec la nécroptose, mais est limitée aux cellules immunitaires et a un potentiel inflammatoire beaucoup plus élevé. Les principales différences mécanistiques sont (i) l'initiation par l'inflammasome NLRP3 (le « pyroptosome ») par des signaux de danger intracellulaires au lieu d'un déclencheur extracellulaire (ii) l'implication des caspases (caspase-1/4/5 chez l'homme et caspase-11 dans souris), qui conduisent au traitement et à l'activation des cytokines de la famille IL-1 et (iii) à la génération protéolytique de gasdermine D (GSDMD), qui est la protéine formant des pores dans les processus pyroptotiques, contrairement aux pseudokinases de type domaine kinase de lignée mixte MLKL en nécroptose. 15 Dankers et al. déclenché la pyroptose médiée par NLRP3 dans leurs modèles de cellules macrophages par une combinaison d'amorçage LPS et de l'ionophore potassium et de l'activateur NLRP3 nigéricine. Ils ont observé une libération marquée de MIF dans ces conditions et vérifié la spécificité de la pyroptose par l'inhibiteur spécifique de NLRP3 MCC950, qui a abrogé la libération de MIF. Alors que le MIF a déjà été lié à l'inflammation associée à NLRP3 (Figure 1), l'article actuel de Dankers et al. dans Immunologie et biologie cellulaire est le premier rapport établissant une causalité mécanistique entre l'activité de l'inflammasome NLRP3 et la sécrétion de MIF. Les mêmes auteurs ont précédemment découvert que le MIF fonctionne comme un activateur en amont de NLRP3, améliorant la sécrétion d'IL-1β. 16 Étonnamment, cela a été directement médié par le MIF intracellulaire, qui est requis pour l'interaction entre NLRP3 et la vimentine, protéine de filament intermédiaire. Kang et al. ont découvert un mécanisme alternatif de contrôle en amont de NLRP3 par MIF dans les monocytes humains dans le contexte de l'auto-immunité du lupus. Ils ont montré que le complexe immun ribonucléonucléique de petits nucléotides U1 est un déclencheur spécifique de la sécrétion de MIF, qui active ensuite NLRP3, la caspase-1 et l'IL-1β en aval d'une manière dépendante de CD74. 17 Ce mécanisme de contrôle en amont de NLRP3 est donc une fonction du MIF extracellulaire autocrine (Figure 1). En outre, un lien potentiel entre le MIF et l'inflammasome était devenu apparent dans un précédent criblage de sécrétomes par spectrométrie de masse iTRAQ, dans lequel le MIF était l'une des protéines cosécrétées avec la caspase-1 les mieux classées. Bien qu'aucune biochimie de suivi n'ait été entreprise pour confirmer que le MIF interagit avec la caspase-1 et/ou que la sécrétion de MIF était causalement dépendante de la caspase-1, l'étude a impliqué l'inflammasome NLRP3 dans la sécrétion de MIF 18 (Figure 1). Avec le travail actuel de Dankers et al., ces études établissent le MIF à la fois comme un régulateur en amont de l'activité NLRP3 et une nouvelle cible de la machinerie de sécrétion des cytokines pyroptotiques dépendantes de NLRP3.

Cela conduit à une question intrigante que ni Dankers et al. ni aucune des autres études n'a encore abordé : comment, mécaniquement, la protéine MIF intracellulaire libérée pendant la nécroptose ou la pyroptose (ou par les autres voies suggérées Figure 1) traverse-t-elle la barrière membranaire plasmique pour atteindre le compartiment extracellulaire ? Le pore perméabilisant la membrane qui permet la libération de motifs moléculaires associés au danger exprimés intracellulairement (DAMP, également appelés alarmis) au cours de la nécroptose est le MLKL. La libération d'IL-1β, d'autres cytokines IL-1 et DAMP par les macrophages enflammés dans l'activation des cellules pyroptotiques est médiée par les pores membranaires formés par le GSDMD. Selon un concept récent, les "petits" pores GSDMD peuvent agir comme des canaux qui facilitent la libération d'IL-1β et d'autres petites cytokines sans leader à partir de cellules viables avec des membranes plasmiques par ailleurs intactes, tandis que les pores "plus grands" GSDMD seraient associés à des formes lytiques de libération du contenu cellulaire à des stades plus avancés de l'hyperactivation cellulaire. 19, 20 La molécule de pore exécutant la libération de MIF dans les monocytes/macrophages activés n'a pas encore été découverte. La figure 1 (panneau du milieu) résume les options mécaniques. En tant que Dankers et al. trouver que la libération de MIF dépend de NLRP3, les pores de GSDMD sont susceptibles de se former en même temps que la libération de MIF, et les études futures devront déterminer si GSDMD peut fonctionner comme pore de transport de MIF. Alternativement, le transporteur ABCA1 précédemment impliqué ou un canal/pore inconnu peut servir de pore de libération de MIF. Des études antérieures avec des inhibiteurs pharmacologiques ont également impliqué un mécanisme d'exportation vésiculaire, dont les détails sont restés flous. 5 De plus, certaines des expériences réalisées par Dankers et al. suggèrent que la libération de MIF peut augmenter de manière significative dans les stades plus avancés, «lytiques», de pyroptose et/ou de nécroptose. À ce stade, la translocation membranaire du MIF peut être exécutée par des pores GSDMD plus grands ou éventuellement exacerber l'intégrité de la membrane et la mort cellulaire (figure 1, panneau inférieur).

L'étude de Dankers et al. aborde d'autres facettes de la biologie de la sécrétion du MIF. Faisant suite à leurs travaux antérieurs montrant que la perte de l'autophagie améliore encore la sécrétion de MIF stimulée par le LPS, 21 ils confirment ici dans leur modèle BMDM que l'inhibition de l'autophagie favorise la libération de MIF similaire à celle de l'IL-1β. Ainsi, l'inhibition de l'autophagie peut contribuer à la libération de MIF pendant la pyroptose, mais elle pourrait également être l'un des mécanismes pertinents dans la sécrétion constitutive de MIF dans des conditions homéostatiques. Cependant, le pore ou le canal réel qui permet la sécrétion de MIF au départ reste inconnu (Figure 1, panneau supérieur). Alternativement, un mécanisme vésiculaire ou une exportation de MIF à médiation par l'exosome, comme supposé précédemment, peut être responsable de la libération de MIF dans de telles conditions, ce qui serait conforme aux processus coordonnés de sécrétion/recapture assurant un pool de MIF extracellulaire homéostatique et les caractéristiques de type facteur de croissance de MIF que Dankers et al. spéculer aussi sur.

En résumé, la présente étude comble une lacune dans notre compréhension des mécanismes de libération des protéines MIF au cours des différentes étapes de l'inflammation. Plus important encore, il ajoute la nécroptose et la pyroptose à la liste des voies pertinentes médiant la libération de MIF par les macrophages, offre des explications mécanistiques initiales et suggère une séquence échelonnée d'activation cellulaire de l'homéostasie à l'inflammation marquée et au stress cellulaire associé aux dommages (Figure 1). Certaines questions mécanistiques intéressantes restent à clarifier à l'avenir. Par exemple : (i) quel est le rôle de p115 9 dans ces processus de publication ? (ii) quelle est l'identité moléculaire du pore ? et (iii) quelles sont les contributions relatives des différents mécanismes dans la stimulation inflammatoire précoce de bas grade contre inflammation élevée contre hyperstimulation exubérante associée à des dommages cellulaires ? Les réponses aideront également à répondre aux questions ouvertes concernant la sécrétion de MIF déclenchée par le LPS à partir de macrophages entièrement viables tels que RAW264.7 ou les macrophages d'exsudat péritonéal contre BMDMs ou monocytes humains, 6, 22 mécanismes de libération de MIF dans d'autres types de cellules non immunisées ou l'observation intrigante à partir de profils de sécrétion monocellulaires, suggérant l'existence de cellules compétentes pour la sécrétion de MIF dépendantes du stimulus. 23 Indépendamment de ces aspects mécanistiques ouverts, notre connaissance acquise du mécanisme de sécrétion du MIF renforce le concept selon lequel le MIF est un médiateur clé en amont de l'inflammation des monocytes/macrophages.


Le système de stress

Le système de stress se compose du système nerveux autonome locus caeruleus/norépinéphrine et de l'axe hypothalamique et hypophysaire surrénalien (HPA). Ces deux composants interagissent entre eux, ainsi qu'avec d'autres sous-systèmes cérébraux, tels que le système dopaminergique mésocortical et mésolimbique, qui est impliqué dans la récompense et la motivation, le noyau central des amygdales, qui génèrent la peur et/ou la colère, et le noyau arqué de l'hypothalamus participant au contrôle du système de stress (1&# x020134). L'activité du système de stress est influencée par plusieurs modulateurs neurochimiques (par exemple, la sérotonine, l'acétylcholine, l'acide γ-aminobutyrique, le glutamate et les cannabinoïdes endogènes, et les benzodiazépines) (1𠄴). Lorsque l'homéostasie est menacée ou perçue par l'individu comme menacée par des facteurs de stress, le locus caeruleus/norépinéphrine/systèmes nerveux autonomes libère de la noradrénaline dans le cerveau et la circulation systémique, tandis que l'épinéphrine est sécrétée par la médullosurrénale. D'autre part, l'axe HPA est associé à la production et à la sécrétion de glucocorticoïdes par le zone fasciculée du cortex surrénalien (1&# x020134). Les glucocorticoïdes jouent un rôle fondamental dans le maintien de l'homéostasie basale et liée au stress, régulant de nombreuses fonctions physiologiques grâce à des actions génomiques médiées par leur récepteur intracellulaire apparenté, le récepteur des glucocorticoïdes (GR), ce dernier appartient à la famille des récepteurs stéroïdiens de la superfamille des récepteurs nucléaires. facteurs de transcription (4𠄸).

Le récepteur humain des glucocorticoïdes (hGR) est codé par le NR3C1 gène, qui est situé dans le bras long du chromosome 5 et est composé de 10 exons. L'épissage alternatif de l'exon 9 génère les deux principales isoformes protéiques du récepteur, le hGRα et le hGRβ. Exprimé dans tous les tissus à l'exception du noyau suprachiasmatique (SCN) de l'hypothalamus, le hGR&# x003B1 est activé après la liaison de glucocorticoïdes naturels ou synthétiques à son domaine de liaison aux ligands et se lie aux régions régulatrices des gènes sensibles aux glucocorticoïdes via sa liaison à l'ADN. domaine et/ou interagit avec d'autres facteurs de transcription altérant leurs activités transcriptionnelles (vide infra) (6�). D'autre part, l'isoforme hGRβ est une énigme en physiologie endocrinienne. Exclusivement localisé dans le noyau de certains types de cellules, telles que les cellules endothéliales, le hGRβ agit comme un inhibiteur dominant négatif de l'activité transcriptionnelle induite par le hGRα par le biais de mécanismes moléculaires bien définis (11�). Fait intéressant, cette isoforme de récepteur peut influencer le taux de transcription de plusieurs gènes indépendamment de hGRα (14, 15). Des études récentes ont démontré que hGR&# x003B2 peut être impliqué dans la signalisation de l'insuline et impliqué dans la néoglucogenèse et l'inflammation dans le foie de souris (16, 17). De nouvelles preuves suggèrent un rôle central de l'isoforme GRβ dans les cascades moléculaires de la formation de gliomes et de la migration des cellules cancéreuses de la vessie (18�). Suite à l'épissage alternatif de l'exon 9, Lu et Cidlowski ont montré que l'initiation de la traduction de l'ARNm de hGRα pourrait se produire à travers huit sites différents donnant lieu à des isoformes de récepteur avec des domaines N-terminaux variables : hGRα-A (GRα-A classique x003B1), hGRα-B, hGRα-C1, hGRα-C2, hGRα-C3, hGRα-D1, hGRα-D2 et hGRα-D3, qui ont des propriétés distinctes en termes de localisation intracellulaire et d'activité transcriptionnelle (10, 21). Nous supposons un traitement de traduction similaire de l'isoforme GRβ.

Au niveau cellulaire, la voie de signalisation des glucocorticoïdes est initiée par l'activation induite par un ligand du hGR principalement cytoplasmique, qui se dissocie des protéines de choc thermique chaperon et des immunophillines, et se déplace dans le noyau, où il se lie, en tant qu'homo ou hétérodimère, à des séquences d'ADN spécifiques, les éléments de réponse aux glucocorticoïdes, dans les régions régulatrices des gènes cibles, influençant ainsi leur transcription de manière positive ou négative (4, 6𠄸, 10). En plus de la liaison directe de hGRα aux gènes sensibles aux glucocorticoïdes, les glucocorticoïdes peuvent influencer la transcription de plusieurs autres gènes indépendamment de la liaison à l'ADN. En effet, l'isoforme hGRα activée peut interagir, éventuellement en tant que monomère, avec d'autres facteurs de transcription, tels que le facteur nucléaire-㮫, la protéine activatrice-1, et les transducteurs de signaux et activateurs de transcription, supprimant ou induisant leur activité transcriptionnelle (4, 6𠄸, 10). En plus des actions génomiques bien décrites, les glucocorticoïdes peuvent induire des effets cellulaires dans un laps de temps très court. Ces effets sont appelés « actions glucocorticoïdes non génomiques » et sont susceptibles d'être médiés par les RG liés à la membrane, qui peuvent déclencher l'activation des voies de signalisation des kinases (22�).


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Conclusion

Dans cette étude, nous avons combiné des approches chimiques, génomiques et génétiques pour comprendre le mode d'action de Sortin2, une substance chimique bioactive qui affecte la délivrance d'une protéine vacuolaire. Plusieurs caractéristiques de la structure de Sortin2 sont essentielles pour la bioactivité, suggérant une poche de liaison qui reconnaît une face de la molécule.

Le criblage à l'échelle du génome chez la levure a montré que Sortin2 affectait principalement les composants du système endomembranaire. D'autres fonctions cellulaires affectées par Sortin2 peuvent mettre en évidence des interactions entre processus cellulaires. Notre approche nous a permis d'attribuer une fonction putative dans le tri des protéines pour 15 gènes de fonction inconnue qui n'étaient pas associés auparavant à des voies de trafic de protéines.


Voies d'action hormonale

Le message envoyé par une hormone est reçu par un récepteur hormonal, une protéine située soit à l'intérieur de la cellule, soit à l'intérieur de la membrane cellulaire. Le récepteur traitera le message en initiant d'autres événements de signalisation ou mécanismes cellulaires qui entraînent la réponse de la cellule cible. Les récepteurs hormonaux reconnaissent les molécules avec des formes et des groupes latéraux spécifiques et ne répondent qu'aux hormones reconnues. Le même type de récepteur peut être situé sur des cellules dans différents tissus corporels et déclencher des réponses quelque peu différentes. Ainsi, la réponse déclenchée par une hormone dépend non seulement de l'hormone, mais aussi de la cellule cible.

Une fois que la cellule cible reçoit le signal hormonal, elle peut réagir de diverses manières. La réponse peut inclure la stimulation de la synthèse des protéines, l'activation ou la désactivation d'enzymes, l'altération de la perméabilité de la membrane cellulaire, des taux modifiés de mitose et de croissance cellulaire, et la stimulation de la sécrétion de produits. De plus, une seule hormone peut être capable d'induire différentes réponses dans une cellule donnée.

Voies impliquant les récepteurs hormonaux intracellulaires

Les récepteurs hormonaux intracellulaires sont situés à l'intérieur de la cellule. Les hormones qui se lient à ce type de récepteur doivent pouvoir traverser la membrane cellulaire. Les hormones stéroïdes sont dérivées du cholestérol et peuvent donc facilement diffuser à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire pour atteindre le récepteur intracellulaire (Figure 2). Les hormones thyroïdiennes, qui contiennent des noyaux benzéniques parsemés d'iode, sont également liposolubles et peuvent pénétrer dans la cellule.

L'emplacement de la liaison des stéroïdes et des hormones thyroïdiennes diffère légèrement : une hormone stéroïde peut se lier à son récepteur dans le cytosol ou dans le noyau. Dans les deux cas, cette liaison génère un complexe hormone-récepteur qui se déplace vers la chromatine dans le noyau cellulaire et se lie à un segment particulier de l'ADN cellulaire. En revanche, les hormones thyroïdiennes se lient à des récepteurs déjà liés à l'ADN. Pour les hormones stéroïdes et thyroïdiennes, la liaison du complexe hormone-récepteur avec l'ADN déclenche la transcription d'un gène cible en ARNm, qui se déplace vers le cytosol et dirige la synthèse des protéines par les ribosomes.

Figure 2. Liaison des hormones liposolubles

Une hormone stéroïde initie directement la production de protéines dans une cellule cible. Les hormones stéroïdes diffusent facilement à travers la membrane cellulaire. L'hormone se lie à son récepteur dans le cytosol, formant un complexe récepteur-hormone. Le complexe récepteur-hormone pénètre ensuite dans le noyau et se lie au gène cible sur l'ADN. La transcription du gène crée un ARN messager qui est traduit en la protéine souhaitée dans le cytoplasme.

Voies impliquant les récepteurs hormonaux de la membrane cellulaire

Les hormones hydrophiles, ou hydrosolubles, sont incapables de diffuser à travers la bicouche lipidique de la membrane cellulaire et doivent donc transmettre leur message à un récepteur situé à la surface de la cellule. À l'exception des hormones thyroïdiennes, qui sont liposolubles, toutes les hormones dérivées d'acides aminés se lient aux récepteurs de la membrane cellulaire qui sont situés, au moins en partie, sur la surface extracellulaire de la membrane cellulaire. Par conséquent, ils n'affectent pas directement la transcription des gènes cibles, mais initient plutôt une cascade de signalisation qui est réalisée par une molécule appelée un deuxième messager. Dans ce cas, l'hormone est appelée un premier messager.

Le deuxième messager utilisé par la plupart des hormones est adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Dans le système de second messager de l'AMPc, une hormone hydrosoluble se lie à son récepteur dans la membrane cellulaire (étape 1 de la figure 3). Ce récepteur est associé à un composant intracellulaire appelé un protéine G, et la liaison de l'hormone active le composant de protéine G (étape 2). La protéine G activée active à son tour une enzyme appelée adénylylcyclase, également connu sous le nom d'adénylate cyclase (étape 3), qui convertit l'adénosine triphosphate (ATP) en AMPc (étape 4). En tant que deuxième messager, l'AMPc active un type d'enzyme appelé un protéine kinase qui est présent dans le cytosol (étape 5). Les protéines kinases activées initient une cascade de phosphorylation, dans laquelle plusieurs protéines kinases phosphorylent (ajoutent un groupe phosphate à) de nombreuses et diverses protéines cellulaires, y compris d'autres enzymes (étape 6).

Figure 3. Liaison des hormones hydrosolubles

Les hormones hydrosolubles ne peuvent pas diffuser à travers la membrane cellulaire. Ces hormones doivent se lier à un récepteur de surface de la membrane cellulaire. Le récepteur initie alors une voie de signalisation cellulaire au sein de la cellule impliquant les protéines G, l'adénylyl cyclase, l'AMP cyclique messager secondaire (AMPc) et les protéines kinases. Dans l'étape finale, ces protéines kinases phosphorylent les protéines dans le cytoplasme. Cela active les protéines dans la cellule qui effectuent les changements spécifiés par l'hormone.

La phosphorylation des protéines cellulaires peut déclencher une grande variété d'effets, du métabolisme des nutriments à la synthèse de différentes hormones et autres produits. Les effets varient selon le type de cellule cible, les protéines G et kinases impliquées et la phosphorylation des protéines. Des exemples d'hormones qui utilisent l'AMPc comme second messager incluent la calcitonine, qui est importante pour la construction osseuse et la régulation des taux de calcium dans le sang, le glucagon, qui joue un rôle dans la glycémie et l'hormone thyréostimulante, qui provoque la libération de T.3 et T4 de la glande thyroïde.

Dans l'ensemble, la cascade de phosphorylation augmente considérablement l'efficacité, la vitesse et la spécificité de la réponse hormonale, car des milliers d'événements de signalisation peuvent être déclenchés simultanément en réponse à une très faible concentration d'hormone dans le sang. Cependant, la durée du signal hormonal est courte, car l'AMPc est rapidement désactivé par l'enzyme phosphodiestérase (PDE), qui se trouve dans le cytosol. L'action de la PDE permet de s'assurer qu'une réponse de la cellule cible cesse rapidement à moins que de nouvelles hormones n'arrivent à la membrane cellulaire.

Il est important de noter qu'il existe également des protéines G qui diminuent les niveaux d'AMPc dans la cellule en réponse à la liaison hormonale. Par exemple, lorsque l'hormone de croissance et l'hormone inhibitrice de la croissance (GHIH), également connue sous le nom de somatostatine, se lie à ses récepteurs dans l'hypophyse, le niveau d'AMPc diminue, inhibant ainsi la sécrétion de l'hormone de croissance humaine.

Toutes les hormones solubles dans l'eau n'initient pas le système de second messager de l'AMPc. Un système alternatif courant utilise des ions calcium comme second messager. Dans ce système, les protéines G activent l'enzyme phospholipase C (PLC), qui fonctionne de manière similaire à l'adénylyl cyclase. Une fois activé, le PLC clive un phospholipide membranaire en deux molécules : diacylglycérol (DAG) et inositol triphosphate (IP3). Comme l'AMPc, le DAG active les protéines kinases qui initient une cascade de phosphorylation. Dans le même temps, la propriété intellectuelle3 provoque la libération d'ions calcium à partir de sites de stockage dans le cytosol, tels que l'intérieur du réticulum endoplasmique lisse. Les ions calcium agissent alors comme seconds messagers de deux manières : ils peuvent influencer directement les activités enzymatiques et autres activités cellulaires, ou ils peuvent se lier aux protéines fixant le calcium, dont la plus courante est la calmoduline. Lors de la liaison du calcium, la calmoduline est capable de moduler la protéine kinase dans la cellule. L'angiotensine II, qui aide à réguler la pression artérielle par la vasoconstriction, et l'hormone de croissance et l'hormone de libération (GHRH), qui provoquent la libération d'hormones de croissance par l'hypophyse, sont des exemples d'hormones qui utilisent les ions calcium comme deuxième système de messager.


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Que sont les cytokines

Les cytokines sont un grand groupe de protéines, de peptides ou de glycoprotéines qui sont sécrétées par des cellules spécifiques du système immunitaire. Les cytokines sont une catégorie de molécules de signalisation qui médient et régulent l'immunité, l'inflammation et l'hématopoïèse. Les cytokines sont produites dans tout le corps par des cellules d'origine embryologique diverses. Cytokine est un nom général, d'autres noms sont définis en fonction de leur fonction présumée, de leur cellule de sécrétion ou de leur cible d'action. Par exemple, les cytokines fabriquées par les lymphocytes peuvent également être appelées lymphokines. De nombreuses lymphokines sont également connues sous le nom d'interleukines (IL), car elles ne sont pas seulement sécrétées par les leucocytes mais sont également capables d'affecter les réponses cellulaires des leucocytes. Les cytokines sécrétées par les monocytes ou les macrophages sont appelées monokines. Et les chimiokines sont des cytokines ayant des activités chimiotactiques.

Les cytokines et leurs récepteurs présentent une très grande affinité les uns pour les autres. En raison de cette affinité élevée, les concentrations picomolaires de cytokines peuvent médier un effet biologique.

Une cytokine particulière peut présenter :
Action autocrine en se liant au récepteur sur la membrane de la même cellule qui l'a sécrétée.
Action paracrine se lier à des récepteurs sur une cellule cible à proximité immédiate de la cellule productrice.
Activité endocrinienne en voyageant dans la circulation et en agissant sur des cellules cibles dans des parties éloignées du corps.


B. Traitement des protéines et système endomembranaire

Toutes les protéines sont traitées

Après traduction sur les ribosomes dans le compartiment cytosolique, toutes les protéines sont traitées soit dans le cytosol, soit dans le système ER/Golgi.

Les étapes initiales du traitement des protéines impliquent le repliement.

  • Rappelons que le repliement des protéines s'effectue par interaction avec les protéines chaperons (voir pp 139-40 et 232, 468-9).
  • Les protéines qui ne sont pas correctement repliées sont détruites. Dans le compartiment cytosolique, ils sont marqués par l'ubiquitine et détruits par les protéasomes.

Modification des protéines membranaires et des protéines destinées à la sécrétion dans le réticulum endoplasmique. Les protéines ciblées vers le RE finiront sous forme de protéines membranaires ou de protéines solubles destinées aux vésicules (par exemple, les protéines lysosomales) ou à la sécrétion.

Other forms of processing occur in the ER lumen.

  • covalent modification (phosphorylation, methylation, acetylation and formation of disulfide bridges), and
  • clivage of the initial protein product to produce a smaller active protein. Cleavage occurs commonly in the case of digestive enzymes and other secreted proteins (e.g. insulin).
  • glycosylation - addition of polysaccharides to form glycoproteins.
  • The enzymes that carry out these reactions are located in the lumen of the E R, and not in the cytosol.
  • This means that the proteins being glycosylated are bound for secretion or are membrane proteins.

Thought question: In the case of membrane proteins, what part of the protein would be glycosylated. The inside (cytosolic) part or the outside part?

Figure 14-22. Protein glycosylation in the ER. When polypeptide chains enter the endoplasmic reticulum they are immediately glycosylated by the addition of an oligosaccharide chain that is transferred as a single unit from a phospholipid called dolichol to an asparagine residue in the protein

Note in the figure above (14-22) that the oligosaccharides are added as an intact pre-fabricated unit consisting of 14 linked sugar residues transferred from a phospholipid anchor in the membrane.

  • initially synthesized in the cytosol and embedded in the cytosolic face of the membrane. They are then
  • flipped to the external (lumen) leaflet of the membrane.
  • joined covalently to asparagine in asn -X- (ser or thr) sequence tag.

C. Control of protein exit from the ER.

Some proteins are retained in the ER (for example, the enzymes that modify the oligosaccharides that are added to proteins)

  • These proteins carry an ER retention signal (KDEL sequence) at their carboxyle prend fin. See Table 14-3.
  • Even if they get out of the ER into vesicles they are brought back to the ER by retrograde (trans à cis) movement of transport vesicles. This is another example of protein targeting via an internal encoded target signal.

Proteins must be folded and processed properly.

  • Proteins that are normally exported from the ER must be properly folded. Abnormally proteins are retained by chaperone molecules and degraded if they do not cooperate and fold correctly.
  • Many multi-polypeptide proteins, such as antibodies, are assembled in the ER. If these proteins are not properly assembled (via folding and the formation of disulfide bridges), the proteins are degraded.
  • Cells make lots of mistakes in the assembly of proteins. They just do not let them be seen in public.

Proteins that get out of the ER are transferred to the Golgi apparatus by COPII-coated vesicles.

D. The Golgi Complex


Fig 14-24
Study Figures 14-24 and 14-17 in text for basic structure of the organelle. The Golgi complex consists of stack of flattened sacs (cisternae) with expanded or swollen ends. The Golgi complex has two functionally and structurally different faces. The behaviour of the Golgi depends on the presence of other organelles, e.g. cytoskeleton for support and movement.

The Golgi consists of three components:

  • les cis Golgi network
  • the Golgi stack and
  • les trans Golgi network

Each Golgi stack has two faces,

  • Les cis face, near the ER, is the entry face that receives small membrane vesicles from the ER. The vesicle membranes are incorporated into the Golgi membranes and the contents of the vesicles enter the Golgi cisternae.
  • Les trans face, facing away from the nucleus toward the plasma membrane, is the exit face where vesicles leave the Golgi and move to their targets, including the exterior of the cell.

Here are some images of Golgi apparatus from the Biol 200 tutorial. Identifier

  • les cis et trans faces of golgi,
  • the trans Golgi network, and
  • transport vesicles in these pictures.

The Golgi cisternae contain a variety of transglycosylases ( enzymes that move sugars from one molecule to another) that modify the oligosaccharide chains of glycoproteins. Different enzymes reside in different regions of the complex.

The gruesome details of Glycosylation in the Golgi Complex.

  • How are these enzymes kept in place and
  • how is the flow of target proteins through the Golgi regulated?

The flow of cargo proteins through Golgi apparatus is from cis à trans. (ER > transitional vesicles > cis Golgi Network > cis cisterna > medial cisterna > trans cisterna > trans Golgi network > secretory vesicles).

Despite this flow there are many resident proteins that are localized in particular parts of the Golgi. Two classes of models have been presented to explain the cis to trans flow of cargo proteins while the resident proteins stay in place.

1. Vesicle transport model:

  • Cargo proteins (but not resident proteins) are moved from stack to stack by vesicle transport.
  • This sorting also involves both
    • forward, anterograde (cis à trans), et
    • backward, or retrograde (trans à cis), flow of vesicles with proteins, moving back up the stack.

    2. Cisternal maturation model:

    • Les cis-most cisterna is the youngest, having been recently formed from incoming vesicles
    • Les trans-most cisterna is the oldest and breaks up into vesicles as material is moved to the trans Golgi network
    • Cargo proteins are carried with the cisterna resident proteins are returned to their proper location by retrograde movement of vesicles.

    There is evidence for both processes, and the extent to which the actual situation conforms to one model or the other varies among cell types.

    Vesicles from the trans face of the Golgi stack enter the trans Golgi network, that acts as a sorting and distribution centre.


    Voir la vidéo: Proteiini (Janvier 2023).