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Comment un gène mutateur peut-il provoquer une mutation lorsqu'il est coupé ?

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définition de "Mutateur" - un gène qui augmente le taux de mutation d'un ou plusieurs autres gènes.

Cependant, dans le livre "Biologie moléculaire de la cellule" (Bruce Alberts), il est indiqué que lorsqu'un mutateur est arrêté, cet arrêt augmente le taux de mutation. Comment fonctionne ce processus ? Cela semble contredire sa définition? Si le mutateur est arrêté, alors comment peut-il créer des mutations ?


Mutation génique régulatrice liée à un cancer infantile rare

MADISON, Wisconsin - Un seul défaut dans un gène qui code pour une histone - une "bobine" qui enveloppe l'ADN inactif - est lié aux cancers pédiatriques dans une étude publiée aujourd'hui dans le journal Science.

"Contrairement à la plupart des cancers qui nécessitent plusieurs coups, nous avons découvert que cette mutation particulière peut former une tumeur à elle seule", explique Peter W. Lewis, professeur adjoint de chimie biomoléculaire à l'École de médecine et de santé publique de l'Université du Wisconsin. Madison.

Les histones tirent leur modèle du même génome qu'elles aident à emballer et à organiser. "Le travail quotidien d'un histone consiste à compacter le génome", explique Lewis. "L'histone prend six pieds d'ADN et l'emballe dans quelque chose de quelques microns de diamètre."

Lewis a commencé à explorer les mutations des histones bien avant d'arriver au Wisconsin Institute for Discovery de UW-Madison en 2013. Dans une publication cette année-là, lui et ses collègues ont découvert le mécanisme d'une mutation des histones liée à une tumeur cérébrale mortelle appelée DIPG.

Parce que la mutation DIPG changeait toujours le même acide aminé au même endroit dans le gène de l'histone, Lewis savait qu'il avait quelque chose de spécial.

Les histones jouent un rôle dans la cascade « Rube Goldberg » qui active ou fait taire les gènes. Au cours de ces processus, une histone est parsemée de certains groupes chimiques qui attirent des protéines qui, à leur tour, déclenchent d'autres événements.

Le résultat final peut être la formation de protéines, un autre processus qui utilise l'ADN, ou un mécanisme qui fait l'inverse et fait taire l'ADN.

Dans la présente étude, Lewis et ses collègues ont démontré la puissance extraordinaire de la mutation des histones. "Personne n'avait jamais pensé qu'une seule mutation d'histone provoquerait le cancer, car vous obtenez 15 copies du gène d'histone de chaque parent", dit-il, et ces autres gènes compenseraient vraisemblablement la mutation unique.

Dans des travaux antérieurs sur DIPG, Lewis a découvert que des mutations peuvent amener une histone à inhiber l'enzyme PRC2, qui inactive les gènes en les compactant. Cependant, cette action de silence est perdue si PRC2 elle-même est inhibée par une mutation d'histone, dit Lewis, "et cela conduit à une expression génique aberrante".

Le silençage génique est indispensable. Bien que presque tous les types de cellules humaines contiennent chacun de nos quelque 20 000 gènes, "la plupart sont fermés dans un type de cellule donné car ils sont emballés et incapables de servir de modèle pour les protéines", explique Lewis.

En 2014, Lewis et ses collègues ont montré qu'une mutation d'histone à une position appelée K27 pouvait bloquer la différenciation d'une cellule souche neurale, la faisant rester dans un état primitif sujet à une croissance incontrôlée.

Peu de temps après, un groupe au Royaume-Uni a découvert que 95 pour cent des chondroblastomes, un cancer des os rare chez les adolescents, contenaient une mutation similaire à la position K36 sur le gène de l'histone.

Le nouveau Science L'étude s'est concentrée sur la mutation K36, qui bloque la spécialisation dans le type de cellule souche pouvant former du cartilage, des os et de la graisse. Lorsque les chercheurs ont inséré cette mutation dans des souris, le résultat a été un sarcome pédiatrique indifférencié (cancer du tissu conjonctif), comme on pouvait s'y attendre en raison de l'arrêt du développement des cellules souches causé par la mutation K36.

Lewis et ses collègues des universités Rockefeller et McGill ont également examiné des tissus humains à partir de sarcomes indifférenciés et ont constaté la même mutation K36 dans 20 pour cent des échantillons. "Ce que nous apprenions chez les souris se reflétait dans la maladie humaine, ce n'était pas seulement un artefact de souris étrange", explique Lewis.

Bien que quelques mutations de gènes soient suffisamment puissantes pour provoquer le cancer par elles-mêmes, "c'était la première fois qu'il était démontré qu'une mutation du gène des histones provoquait le cancer par elle-même", explique Lewis. Le résultat était d'autant plus frappant, dit-il, "qu'il y a 29 gènes d'histone intacts, et les autres mutations qui sont normalement présentes dans les tumeurs adultes étaient absentes. C'est ce qu'on appelle un négatif dominant c'est la pomme pourrie qui gâche le tonneau. Ce sont des mutations très puissantes."

Cette connaissance de base d'un cancer spécifique est essentielle pour commencer les tests de dépistage, dit Lewis. « À moins que vous n'ayez ce modèle, par où allez-vous commencer ? »

Les enzymes affectées par les mutations des histones « ont été impliquées dans de nombreux cancers courants », explique Lewis, qui collabore avec une société pharmaceutique pour découvrir « comment les histones mutantes ont réussi à inhiber cette enzyme ».

Un médicament qui inhibe le PRC2 pourrait être capable de traiter le cancer du sein métastatique, où l'enzyme peut être hyperactive.

Au-delà du cancer, Lewis note que la modification des histones "fonctionne en conjonction avec d'autres mécanismes, elle est donc importante pour comprendre le développement humain de manière plus générale".

David Tenenbaum, 608-265-8549, [email protected]

Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subvention # P01CA196539) et d'autres sources.

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Introduction

Le cancer est une maladie complexe résultant de l'effet concerté de multiples changements (épi)génétiques qui entraînent une dérégulation des voies via des altérations du nombre de copies de gènes, de la méthylation de l'ADN, de l'expression des gènes et de la fonction moléculaire (1-3). Les combinaisons spécifiques de ces altérations peuvent varier, même dans des cancers histologiquement similaires. Jusqu'à récemment, l'évolutivité limitée des expériences génétiques interdisait la caractérisation complète de ces complexités et de ces variances. Aujourd'hui, les expériences de génomique du cancer à grande échelle peuvent cataloguer des altérations avec une couverture complète de l'exome sur des dizaines à des centaines d'échantillons (1, 2, 4). Les techniques bioinformatiques peuvent interroger ces données et identifier les altérations qui entraînent le cancer de manière coopérative (5-10), même avec la spécificité du patient (6).

Les altérations qui affectent les niveaux d'expression des gènes [par exemple, l'altération du nombre de copies (CNA) et la méthylation de l'ADN] dans les génomes cancéreux ont été utilisées pour identifier les gènes moteurs et les sous-types moléculaires d'un cancer particulier (11, 12). De telles altérations ont identifié des oncogènes activés via une expression accrue [comme cela peut se produire avec le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), par exemple] ou des suppresseurs de tumeurs désactivés via une expression diminuée (comme cela peut se produire avec RB1, par exemple). Verhaak et ses collègues ont montré que 4 sous-types de glioblastomes cliniquement pertinents [glioblastome multiforme (GBM)] pouvaient être définis à l'aide d'un sous-ensemble des données d'expression GBM du Cancer Genome Atlas (TCGA) (11). Dans cette étude, les auteurs ont également regroupé la mutation et l'ANC avec les sous-types de GBM définis par l'expression. Une expression accrue peut en outre être utilisée pour identifier les gènes essentiels spécifiques au cancer, la dépendance aux oncogènes et la létalité synthétique (13, 14).

La compréhension des sous-types et des schémas combinatoires spécifiques au patient des altérations (épi)génétiques des tumeurs promet d'éclairer les schémas thérapeutiques. Premièrement, les modèles d'expression communs à un sous-type peuvent être informatifs en ce qui concerne les médicaments les plus appropriés pour un groupe de patients. Par exemple, le sous-type de GBM neural a un taux élevé de surexpression d'EGFR et d'ERBB2, mais les patients atteints de GBM neural qui ne sont pas positifs pour l'EGFR et/ou l'ERBB2 peuvent ne pas bénéficier des inhibiteurs du récepteur tyrosine kinase. Deuxièmement, les altérations des gènes non ciblés peuvent moduler l'efficacité des thérapies ciblées (c'est-à-dire la résistance aux médicaments). Par exemple, les tumeurs EGFR-positives répondent au géfitinib, mais l'amplification du proto-oncogène MET peut provoquer une résistance (15). Les tumeurs surexprimant ERBB2 répondent au trastuzumab, mais la mutation de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) peut provoquer une résistance au trastuzumab (15). Enfin, les gènes essentiels spécifiques au cancer, la dépendance aux oncogènes et la létalité synthétique peuvent être des vulnérabilités médicamenteuses dans les tumeurs (13, 14). Notamment, alors que les méthodes actuelles de dépistage létal synthétique peuvent identifier de telles vulnérabilités, certaines études suggèrent que la prise en compte d'interactions par paires isolées limite la généralisabilité. Par exemple, 3 groupes ont dépisté des cancers uniques provoqués par KRAS pour des interactions létales synthétiques et récupéré 3 listes uniques de gènes létaux synthétiques avec KRAS mutation (16), cela suggère que les interactions létales synthétiques identifiées étaient un sous-ensemble de réseaux plus grands et plus complexes (c'est-à-dire, spécificité de contexte).

De nombreuses approches bioinformatiques actuelles pour évaluer les modèles complexes d'aberrations (épi)génétiques dans le cancer reposent sur des connaissances préexistantes des annotations de gènes, des ensembles de gènes, des interactions protéine-protéine et des voies organisées. L'analyse d'enrichissement de l'ensemble de gènes est une méthode largement utilisée pour interpréter les niveaux d'expression différentielle des gènes, basée sur les fonctions et les appartenances aux voies décrites précédemment. Vaske et ses collègues ont utilisé des données de CNA et d'expression pour déduire des activités de voie spécifiques au patient dans des échantillons de GBM TCGA (6). Dans ce rapport, les auteurs ont identifié les sous-types de GBM à l'aide de voies déduites de la base de données d'interaction du National Cancer Institute-Nature Pathway.

Ici, nous présentons une nouvelle approche pour identifier les gènes dont les tumeurs ont besoin pour la progression et la survie, avec une spécificité au niveau du patient, en détectant de manière exhaustive et rapide les corrélations entre l'expression génique et la mutation. La méthode fait des inférences directement à partir d'une collection d'échantillons du génome du cancer et ne dépend pas de connaissances préexistantes de la fonction ou des interactions des gènes. Nous proposons que cette approche impartiale a une utilité pour compléter les découvertes de l'ensemble de gènes actuels et des méthodes basées sur les voies. Nous appliquons la méthode pour examiner la corrélation entre l'expression et la mutation dans des échantillons de tumeurs TCGA GBM. Nos résultats suggèrent que cette approche peut être utile pour identifier les gènes qui participent à la progression du cancer, les réseaux de gènes qui favorisent le cancer via des altérations génétiques et transcriptomiques combinées, des gènes spécifiques au cancer pouvant être médicamentés et des interactions létales synthétiques.


Fonctionner comme un oiseau de nuit

Les personnes qui vivent avec un trouble de la phase de sommeil retardé ont généralement encore besoin de huit heures de repos par nuit, bien que cette période commence plus tard que la plupart des gens. En raison de la façon dont les écoles et les lieux de travail structurent leur journée, comme suivre la norme de 9 h à 17 h. journée de travail - il peut être difficile d'obtenir la quantité totale de sommeil recommandée.

"Bien qu'intrinsèquement, cela n'affecte pas votre besoin de sommeil ou la quantité de sommeil dont vous avez besoin pour vous sentir bien reposé, il y a des limites pratiques que la société nous impose", explique Parch. "Nous devons nous lever, peu importe à quel point nous nous sentons bien le matin, et aller au travail et à l'école."

Les rythmes circadiens des humains sont très sensibles à la lumière. Lorsque le soleil se couche la nuit et se lève le matin, le changement de lumière signale à notre corps de s'arrêter ou de démarrer.

Lorsque l'horloge de la société entre en compétition avec l'horloge naturelle du corps, les processus biologiques liés aux rythmes circadiens, comme la production et le métabolisme de la mélatonine, sont affectés négativement. De nombreuses personnes en font l'expérience pendant l'heure d'été, et les personnes qui souffrent d'un trouble de la phase de sommeil retardé ressentent cette discorde quotidiennement.

"Presque rien de tout cela n'est par choix", dit Partch. "Le codage temporel est encodé dans notre biologie et nous sommes en quelque sorte les esclaves de notre horloge interne, qu'elle soit rapide ou longue."


La mutation peut aider à provoquer une leucémie myéloïde aiguë

"Les résultats indiquent que les tyrosine kinases peuvent être une classe importante de gènes cancérigènes dans la leucémie", explique le chercheur principal Michael H. Tomasson, M.D., professeur adjoint de génétique et de médecine. "Cela suggère en outre que les médicaments conçus pour inhiber ces molécules pourraient fournir de nouveaux traitements efficaces pour cette maladie mortelle."

La LAM est un cancer des globules blancs immatures. Elle peut entraîner une anémie sévère et un déficit immunitaire et est souvent fatale. Bien que la LMA représente moins de 3 % de tous les cancers, elle est la principale cause de décès par cancer chez les Américains de moins de 35 ans. Elle frappe également les personnes âgées, chez lesquelles elle peut être difficile à traiter.

Environ 12 pour cent des patients atteints de LAM présentent une anomalie chromosomique qui fusionne un morceau du chromosome 21 au chromosome 8. La mutation génétique conduit à la production d'une protéine anormale connue sous le nom d'aml1-eto. Mais ce changement à lui seul n'est pas suffisant pour provoquer la LAM chez les humains ou les animaux.

Tomasson et ses collègues ont examiné des souris transplantées avec des cellules de moelle osseuse dont certaines contenaient à la fois le défaut aml1-eto et un défaut dans un gène du récepteur de la tyrosine kinase connu sous le nom de tel-pdgfrb. Avec ces deux mutations, les souris ont développé des souris AML avec seulement le gène de fusion aml1-eto n'ont pas développé la maladie.

"Il s'agit de la première étude à montrer qu'un récepteur de tyrosine kinase activé peut coopérer avec aml1-eto pour produire une LAM chez des animaux de laboratoire", déclare le premier auteur Jay L. Grisolano, Ph.D., boursier postdoctoral dans le laboratoire de Tomasson. "Cela soulève la possibilité qu'une combinaison de thérapies conçues pour inhiber les récepteurs aml1-eto et tyrosine kinase pourrait un jour être utilisée pour contrôler cette maladie."

Les tyrosine kinases alimentent les réactions chimiques dans les cellules, en particulier celles impliquées dans la division cellulaire. Normalement, ces molécules sont soigneusement régulées pour garder un couvercle étanche sur la croissance cellulaire. Mais ils peuvent perdre cette régulation lorsque les gènes de la tyrosine kinase mutent. Au lieu d'alimenter les réactions uniquement lorsque cela est approprié, par exemple, la protéine tel-pdgfrb fonctionne en permanence, comme un moteur qui ne s'éteint pas.

"Les mutations des tyrosine kinases peuvent pousser les cellules à se diviser", explique Grisolano. "Si cela est combiné à une mutation qui empêche les cellules de mûrir, comme le fait le gène aml1-eto, cela peut conduire au cancer."

Par exemple, les mutations dans un gène connu sous le nom de flt3 (prononcé flit 3), également dans la famille des gènes tyrosine-kinase, sont parmi les mutations les plus courantes chez les personnes atteintes de LAM. Des médicaments qui bloquent flt3 sont en cours de développement comme traitement possible de la LAM. Tel-pdgfrb est étroitement lié à flt3.

"Cette étude soutient en outre l'idée que les tyrosine kinases peuvent être des cibles très intéressantes pour de nouveaux médicaments pour traiter la LAM", déclare Tomasson.

Grisolano JL, O'Neal J, Cain J, Tomasson MH. Un récepteur tyrosine kinase activé, TEL-PDGFRB, coopère avec AML1-ETO pour induire une leucémie myéloïde aiguë chez la souris. Actes de la National Academy of Sciences, 100(16), 9506-9511, 5 août 2003.

Le financement du National Cancer Institute et de la Leukemia and Lymphoma Society a soutenu cette recherche.

Les professeurs à temps plein et bénévoles de la faculté de médecine de l'Université de Washington sont les médecins et les chirurgiens des hôpitaux pour enfants Barnes-Jewish et St. Louis. L'École de médecine est l'une des principales institutions de recherche médicale, d'enseignement et de soins aux patients du pays. Grâce à ses affiliations avec les hôpitaux pour enfants Barnes-Jewish et St. Louis, l'École de médecine est liée à BJC HealthCare.

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IMPLICATIONS ÉVOLUTIONNAIRES

Les analyses précédentes soulèvent un certain nombre de problèmes concernant l'évolution du taux de mutation qui semblent avoir été sous-estimés auparavant. Toutes choses étant égales par ailleurs, le coût mutationnel du développement dans une espèce multicellulaire est fonction du produit du nombre de divisions dans diverses lignées cellulaires et du taux de mutation par division cellulaire, donc, en principe, le coût de l'augmentation de la multicellularité peut être éliminé en réduisant le taux de mutation. Cependant, une telle compensation n'est pas observée, les eucaryotes semblant avoir des niveaux de fidélité de réplication inférieurs à ceux des procaryotes, à la fois par division cellulaire et par génération. Ainsi, l'évolution de la multicellularité complexe semble s'être accompagnée d'une augmentation du coût mutationnel, à la fois en termes de dommages somatiques induits et en termes d'accumulation accrue de mutations délétères dans la lignée germinale. Au moins trois facteurs peuvent avoir contribué à une telle condition.

Premièrement, parce que la réplication est mutagène, toute augmentation du nombre de divisions cellulaires germinales favorisera un taux de mutation par génération plus élevé, amenant cette dernière à se rapprocher progressivement de la conséquence sélective moyenne des mutations induites cumulatives (dénominateur de l'équation 8). À mesure que ce point est approché, l'apparition d'allèles mutants légers avec une force suffisante pour compenser le désavantage sélectif des mutations associées devient de plus en plus probable, auquel cas un allèle mutateur se conduirait à la fixation par sa propre pression de mutation. Étant donné que cette transition de phase dans le comportement des mutants partiellement dominants se produit généralement sur une plage très étroite du taux de mutation pour le non-mutateur (Figure 7), les facteurs de développement qui provoquent une augmentation du taux de mutation de la lignée germinale par génération chez les non-mutateurs peuvent parfois ouvrir soudainement la voie à une perte supplémentaire de capacité de réparation.

Deuxièmement, un seuil de complexité développementale semble exister, au-delà duquel le désavantage sélectif relatif des allèles mutateurs résultant de mutations somatiques commence à diminuer, malgré le coût absolu accru de la multicellularité. Un tel comportement non linéaire résulte du fait que les lignées cellulaires connaissant un grand nombre de divisions ont des probabilités de plus en plus élevées (asymptotiquement proches de 1,0) d'accumuler des mutations dégénératives dans leurs membres terminaux, même lorsqu'elles ne contiennent que des allèles « non mutateurs ». Pour les allèles mutateurs faibles, le désavantage sélectif associé aux mutations somatiques atteint un maximum au point où le nombre effectif moyen de hits mutationnels dans le fond non mutateur est égal à un par génération et par individu. Bien que ce résultat particulier puisse mettre en évidence un principe général concernant les conséquences mutationnelles de la multicellularité, il reste à déterminer où résident les organismes multicellulaires existants par rapport au seuil mutationnel critique.

Troisièmement, un obstacle apparemment inévitable à l'évolution des faibles taux de mutation chez les espèces multicellulaires est simplement la réduction générale de la taille effective de la population (Ne) chez les organismes à grands somas (L ynch 2007), ce qui va nécessairement amplifier la vulnérabilité des allèles mutateurs à la fixation par dérive génétique aléatoire. Toute mutation dégénérative dans un allèle à un locus de réplication/réparation qui provoque un changement de fitness <(2Ne) -1 devrait procéder à la fixation à un taux supérieur à l'attente neutre (en raison de la pulsion mutationnelle du mutateur lui-même). De même, les « antimutateurs » faibles avec des avantages sélectifs <(2Ne) -1 ne peut pas être avancé par sélection. Du point de vue de la charge mutationnelle délétère résultant du déséquilibre de la phase gamétique, la limite supérieure de l'avantage sélectif d'un allèle antimutateur (qui augmente avec un taux de mutation de zéro) peut être trouvée en fixant ΔU égal au taux de mutation délétère génomique prédominant (U) dans l'équation 3, qui donne (la réduction attendue à l'échelle du génome de la fitness moyenne à partir d'une seule génération de mutations). Ainsi, même pour les espèces unicellulaires à grande Ne, l'idée que les taux de mutation sont souvent ramenés à des niveaux minimaux définis par le coût de la fidélité de réplication semble être inutile. Une fois que le taux de mutation est réduit à un niveau suffisamment bas par des forces sélectives, d'autres petites réductions auront des conséquences sélectives insuffisamment importantes pour compenser les aléas de la dérive génétique aléatoire, conduisant à une sorte de taux de mutation minimal quasi-équilibre défini par la génétique de la population. environnement seul. P almer et Lipsitch (2006) ont également fait allusion à cette possibilité dans les populations asexuées.

Paradoxalement donc, la multicellularité amplifie non seulement la probabilité d'une réduction de la forme physique associée aux dommages somatiques, mais encourage également l'accumulation d'allèles mutateurs qui causent de tels dommages. Ainsi, bien que des arguments plausibles aient été avancés selon lesquels les origines et le maintien de la multicellularité sont déterminés par des forces externes de la sélection naturelle (B uss 1987 M aynard S mith et S zathmáry 1995 Michod 1999), la conclusion que la multicellularité met en péril le maintien des mécanismes de la gestion des mutations délétères semble incontournable. Pour résoudre les problèmes ci-dessus dans un sens plus quantitatif, des informations seront nécessaires sur la distribution de Δvous pour les changements mutationnels aléatoires des gènes impliqués dans la réplication et la réparation, ainsi que sur le nombre et la distribution des effets mutationnels dans divers environnements cellulaires somatiques.

Depuis Haldane (1937), il existe un intérêt de longue date pour la charge que les mutations délétères récurrentes imposent sur la fitness d'une population. Pour les mutations avec expression partielle chez les hétérozygotes et les effets de fitness non épistatiques, par rapport à la situation dans laquelle tous les loci sont fixés pour les allèles bénéfiques, la fitness moyenne de la population associée aux loci maintenus dans l'équilibre sélection-mutation est égale à e −2U , où U est le taux de mutations délétères génomiques haploïdes. Ainsi, dans ce modèle, la réduction fractionnaire de la fitness moyenne due aux mutations ségrégeantes est ∼2U, à condition de U < 1, indépendamment des effets des mutations individuelles. Cependant, les résultats précédents indiquent que la plupart des espèces sont susceptibles d'abriter une charge de mutation « cachée » associée à la fixation de mutations légèrement délétères au niveau des loci de réplication/réparation. Chacune de ces mutations réduira davantage la valeur adaptative moyenne de la population par son effet homozygote, sm.

Enfin, il est à noter que lorsque les allèles mutateurs atteignent des fréquences modérées, une hétérogénéité considérable du taux de mutation est attendue parmi les individus, la plupart des mutations au niveau de la population apparaissant dans des antécédents génétiques associés de manière transitoire aux hétérozygotes mutateurs. Par exemple, pour le cas où l'allèle mutateur est un létal récessif, le taux de mutation vers les allèles défectueux étant gonflé de 100 fois chez les hétérozygotes mutants (par rapport au taux de type sauvage de vousMM = 10 −5 ), la fréquence d'équilibre de l'allèle de réparation nul est ∼ 0,0037. Dans ce cas, seulement 0,74% de la population (les porteurs de mutants hétérozygotes) représente ∼42% des mutations apparaissant dans la population à chaque génération. Une telle hétérogénéité a des implications considérables pour les études qui reposent sur un petit nombre d'isolats naturels pour estimer les taux de mutation spécifiques à l'espèce.


Mutation génique régulatrice liée à un cancer infantile rare

Un seul défaut dans un gène qui code pour une histone - une "bobine" qui enveloppe l'ADN inactif - est lié aux cancers pédiatriques dans une étude publiée dans le journal Science.

"Contrairement à la plupart des cancers qui nécessitent plusieurs coups, nous avons découvert que cette mutation particulière peut former une tumeur à elle seule", explique Peter W. Lewis, professeur adjoint de chimie biomoléculaire à l'École de médecine et de santé publique de l'Université du Wisconsin. Madison.

Les histones tirent leur modèle du même génome qu'elles aident à emballer et à organiser. "Le travail quotidien d'un histone consiste à compacter le génome", explique Lewis. "L'histone prend six pieds d'ADN et l'emballe dans quelque chose de quelques microns de diamètre."

Lewis a commencé à explorer les mutations des histones bien avant d'arriver au Wisconsin Institute for Discovery de UW-Madison en 2013. Dans une publication cette année-là, lui et ses collègues ont découvert le mécanisme d'une mutation des histones liée à une tumeur cérébrale mortelle appelée DIPG.

Parce que la mutation DIPG changeait toujours le même acide aminé au même endroit dans le gène de l'histone, Lewis savait qu'il avait quelque chose de spécial.

Les histones jouent un rôle dans la cascade « Rube Goldberg » qui active ou fait taire les gènes. Au cours de ces processus, une histone est parsemée de certains groupes chimiques qui attirent des protéines qui, à leur tour, déclenchent d'autres événements.

Le résultat final peut être la formation de protéines, un autre processus qui utilise l'ADN, ou un mécanisme qui fait l'inverse et fait taire l'ADN.

Dans la présente étude, Lewis et ses collègues ont démontré la puissance extraordinaire de la mutation des histones. "Personne n'avait jamais pensé qu'une seule mutation d'histone provoquerait le cancer, car vous obtenez 15 copies du gène d'histone de chaque parent", dit-il, et ces autres gènes compenseraient vraisemblablement la mutation unique.

Dans des travaux antérieurs sur DIPG, Lewis a découvert que des mutations peuvent amener une histone à inhiber l'enzyme PRC2, qui inactive les gènes en les compactant. Cependant, cette action de silence est perdue si PRC2 elle-même est inhibée par une mutation d'histone, dit Lewis, "et cela conduit à une expression génique aberrante".

Le silençage génique est indispensable. Bien que presque tous les types de cellules humaines contiennent chacun de nos quelque 20 000 gènes, "la plupart sont fermés dans un type de cellule donné car ils sont emballés et incapables de servir de modèle pour les protéines", explique Lewis.

En 2014, Lewis et ses collègues ont montré qu'une mutation d'histone à une position appelée K27 pouvait bloquer la différenciation d'une cellule souche neuronale, la faisant rester dans un état primitif sujet à une croissance incontrôlée.

Peu de temps après, un groupe au Royaume-Uni a découvert que 95 pour cent des chondroblastomes, un cancer des os rare chez les adolescents, contenaient une mutation similaire à la position K36 sur le gène de l'histone.

Le nouveau Science L'étude s'est concentrée sur la mutation K36, qui bloque la spécialisation dans le type de cellule souche pouvant former du cartilage, des os et de la graisse. Lorsque les chercheurs ont inséré cette mutation dans des souris, le résultat a été un sarcome pédiatrique indifférencié (cancer du tissu conjonctif), comme on pouvait s'y attendre en raison de l'arrêt du développement des cellules souches causé par la mutation K36.

Lewis et ses collègues des universités Rockefeller et McGill ont également examiné des tissus humains à partir de sarcomes indifférenciés et ont constaté la même mutation K36 dans 20 pour cent des échantillons. "Ce que nous apprenions chez les souris se reflétait dans la maladie humaine, ce n'était pas seulement un artefact de souris étrange", explique Lewis.

Bien que quelques mutations de gènes soient suffisamment puissantes pour provoquer le cancer par elles-mêmes, "c'était la première fois qu'il était démontré qu'une mutation du gène des histones provoquait le cancer par elle-même", explique Lewis. Le résultat était d'autant plus frappant, dit-il, "qu'il y a 29 gènes d'histone intacts, et les autres mutations qui sont normalement présentes dans les tumeurs adultes étaient absentes. C'est ce qu'on appelle un négatif dominant c'est la pomme pourrie qui gâche le tonneau. Ce sont des mutations très puissantes."

Cette connaissance de base d'un cancer spécifique est essentielle pour commencer les tests de dépistage, dit Lewis. « À moins que vous n'ayez ce modèle, par où allez-vous commencer ? »

Les enzymes affectées par les mutations des histones « ont été impliquées dans de nombreux cancers courants », explique Lewis, qui collabore avec une société pharmaceutique pour découvrir « comment les histones mutantes ont réussi à inhiber cette enzyme ».

Un médicament qui inhibe le PRC2 pourrait être capable de traiter le cancer du sein métastatique, où l'enzyme peut être hyperactive.

Au-delà du cancer, Lewis note que la modification des histones "fonctionne en conjonction avec d'autres mécanismes, elle est donc importante pour comprendre le développement humain de manière plus générale".


Résumé

Le système sécrétoire de particules de reconnaissance de signal est l'un des principaux systèmes sécrétoires organisés en Mycobacterium tuberculosis H37Rv (M. tuberculose). Le système SRP se compose de trois composants principaux qui fonctionnent de manière coordonnée pour produire un résultat significatif sous forme de système de sécrétion SRP. ftsY gène est une partie essentielle du système de secrétaire SRP de M. tuberculose pourrait donc être une partie importante de sa pathogenèse également. Mutation dans ftsY Ce gène pourrait être responsable de la diminution de la pathogenèse de cette bactérie. Ici, le manuscrit met en évidence l'impact de diverses mutations ponctuelles sur différents sites de la protéine ftsY. Pour comparer le niveau d'impact des mutations sur sa structure et ses fonctions, diverses approches bioinformatiques ont été appliquées. La mutation sur ce gène avait été recherchée en recueillant leurs informations séquentielles et structurelles. Le serveur EASE-MM a prédit la mutation ponctuelle basée sur la séquence et sélectionné les dix premiers résultats qui sont W273G, F386G, W155G, F362G, L347G, L256G, I384G, F416G, L345G et L179G avec une diminution maximale de la stabilité. Ces mutations ont ensuite été vérifiées par différents serveurs PROVEAN, iStable de manière séquentielle et également effectuées en tenant compte des informations structurelles en utilisant SDM, DUET et DynaMut. I-Mutant Suit 3.0 et STRUM ont été utilisés pour l'analyse ultérieure des mutations en fonction de sa séquence et de sa structure. Toutes les mutations présentent un effet délétère ou diminuent la stabilité dans une certaine mesure. Le serveur DynaMut a également été utilisé pour comprendre l'effet des mutations sur l'interaction interatomique, ce qui montre que ces mutations perturbent ces interactions. Comme M. tuberculose a un effet croissant sur la tuberculose de jour en jour, il est donc nécessaire de prendre un sérieux accomplissement contre cette maladie. Considérer ces mutations et comprendre leurs effets moléculaires pourraient fournir des faits essentiels concernant M. tuberculose réglementation et peut donc aider à générer un traitement efficace.


Le rôle de RAS dans la cancérogenèse

Même si RAS est muté dans une partie si importante des cancers, son rôle dans le développement et la progression des cancers est encore en cours de clarification.

Par exemple, il n'y a pas de différence de survie entre les patients atteints d'un cancer du poumon dont les tumeurs portent un RAS mutation et ceux qui ne le font pas, a noté le Dr Bates. Dans le cancer colorectal, des mutations KRAS– qui sont présents chez 35 à 45% des patients – ne semblent pas être l'événement qui déclenche le développement du cancer ou la carcinogenèse, a-t-elle expliqué. Ces mutations ont tendance à apparaître plus tard dans le processus, donc KRASSon rôle dans la cancérogenèse n'est pas clair. Ainsi, il n'est pas clair si l'inhibition des protéines KRAS mutantes sera suffisante pour traiter des cancers tels que le cancer du poumon ou colorectal, a-t-elle averti.

Cependant, dans le cancer du pancréas, qui a généralement un très mauvais pronostic,KRAS les mutations sont parmi les premières à se produire au cours de la cancérogenèse, et elles ont un rôle sans ambiguïté dans la conduite de ce cancer, a déclaré le Dr Bates. Un médicament capable de cibler efficacement les protéines RAS mutantes devrait donc être très utile dans le traitement du cancer du pancréas.


Les célèbres chiots de Tchernobyl

Tous les animaux vivant autour de Tchernobyl ne sont pas entièrement sauvages. Il y a environ 900 chiens errants, pour la plupart descendants de ceux laissés pour compte lorsque les gens ont évacué la zone. Des vétérinaires, des experts en radiations et des volontaires d'un groupe appelé The Dogs of Chernobyl capturent les chiens, les vaccinent contre les maladies et les marquent. En plus des balises, certains chiens sont équipés de colliers détecteurs de rayonnement. Les chiens offrent un moyen de cartographier le rayonnement à travers la zone d'exclusion et d'étudier les effets continus de l'accident. Bien que les scientifiques ne puissent généralement pas examiner de près les animaux sauvages individuels dans la zone d'exclusion, ils peuvent surveiller les chiens de près. Les chiens sont, bien sûr, radioactifs. Il est conseillé aux visiteurs de la région d'éviter de caresser les chiens afin de minimiser l'exposition aux rayonnements.