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16.7 : Cancer et régulation des gènes - Biologie

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Pour que les cellules traversent chaque phase du cycle cellulaire, la cellule doit passer par des points de contrôle. Cela garantit que la cellule a correctement terminé l'étape et n'a rencontré aucune mutation susceptible d'altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont la cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de la cycline B, un événement post-traductionnel, altère sa fonction. En conséquence, les cellules peuvent progresser sans entrave dans le cycle cellulaire, même si des mutations existent dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Ce changement post-traductionnel de la cycline B l'empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.


16.7 : Cancer et régulation des gènes - Biologie

Le cancer, une maladie dont l'expression des gènes est altérée, est le résultat de mutations génétiques ou de changements spectaculaires dans la régulation des gènes.

Objectifs d'apprentissage

Décrire comment le cancer est causé par une croissance cellulaire incontrôlée

Points clés à retenir

Points clés

  • Le cancer résulte d'un gène qui n'est normalement pas exprimé dans une cellule, mais qui est activé et exprimé à des niveaux élevés en raison de mutations ou d'altérations de la régulation génique.
  • Des altérations dans l'acétylation des histones, l'activation de facteurs de transcription, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines sont toutes observées dans les cellules cancéreuses.
  • Les gènes suppresseurs de tumeurs, actifs dans les cellules normales, agissent pour empêcher la croissance cellulaire incontrôlée.
  • Les proto-oncogènes, qui sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire, peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer lorsqu'ils sont mutés.

Mots clés

  • oncogène: tout gène qui contribue à la conversion d'une cellule normale en une cellule cancéreuse lorsqu'il est muté ou exprimé à des niveaux élevés
  • proto-oncogène: un gène qui favorise la spécialisation et la division des cellules normales qui devient un oncogène suite à une mutation
  • cancer: une maladie dans laquelle les cellules d'un tissu subissent une prolifération incontrôlée (et souvent rapide)

Cancer : maladie de l'expression génétique altérée

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou inactivation génique) qui modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génique ou de changements dans la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des changements dans la régulation épigénétique, la transcription, la stabilité de l'ARN, la traduction des protéines et le contrôle post-traductionnel peuvent être détectés dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l'acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit au silençage génique), l'activation de facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment donné dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants qui donnent lieu à certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes fonctionnent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules, mais le plus étudié est p53, qui est muté dans plus de 50 % de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites dans les promoteurs de gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Un autre type de gène souvent dérégulé dans les cancers sont les proto-oncogènes qui sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Une fois mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée car les oncogènes peuvent altérer l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction protéique d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription qui est activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent de croître de manière incontrôlable. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner des tumeurs qui peuvent interférer avec la fonction corporelle normale. Les patients atteints d'un lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur la mâchoire ou dans la bouche qui interfèrent avec la capacité de manger.

Les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes: Lorsqu'ils sont mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer en raison d'une croissance cellulaire incontrôlée.


Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes fonctionnent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeur le plus étudié est p53, qui est muté dans plus de 50 pour cent de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites dans les promoteurs de gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Lien vers l'apprentissage

Regardez cette animation pour en savoir plus sur l'utilisation de p53 dans la lutte contre le cancer.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Une fois mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent altérer l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction protéique d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent de croître de manière incontrôlable. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner des tumeurs qui peuvent interférer avec la fonction corporelle normale. Les patients atteints du lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur la mâchoire ou dans la bouche qui interfèrent avec la capacité de manger.


Cancer et altérations épigénétiques

Le silence des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquent dans les cellules cancéreuses. Il existe des modifications caractéristiques des protéines histones et de l'ADN qui sont associées à des gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, l'ADN dans la région promotrice des gènes silencieux est méthylé sur les résidus d'ADN de cytosine dans les îlots CpG. Les protéines histones qui entourent cette région n'ont pas la modification d'acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans des cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l'ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques qui conduisent au silençage génique) est couramment observée dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. De plus en plus, les scientifiques comprennent comment les changements épigénétiques sont modifiés dans le cancer. Étant donné que ces changements sont temporaires et peuvent être inversés, par exemple en empêchant l'action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyle, ou par les enzymes de l'ADN méthyl transférase qui ajoutent des groupes méthyle aux cytosines de l'ADN, il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti de la nature réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent comment un gène silencieux peut être réactivé dans une cellule cancéreuse pour aider à rétablir des schémas de croissance normaux.

On pense que les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l'inflammation à l'autisme, sont régulés par des mécanismes épigénétiques. À mesure que nos connaissances sur la façon dont les gènes sont contrôlés s'approfondissent, de nouvelles façons de traiter des maladies comme le cancer vont émerger.


Discussion

Il a déjà été démontré que les données non informatives affectaient négativement les performances des méthodes d'inférence GRN, entraînant une faible précision. Afin de surmonter ce problème, une méthode de sélection progressive de sous-ensembles est proposée, en supprimant les gènes les plus affectés par le bruit. Cette approche s'est avérée capturer les sous-ensembles les plus informatifs et donc les plus précisément inférables, ce qui peut être considéré comme une avancée majeure dans le domaine de l'inférence GRN puisque le problème de bruit élevé est un problème général pour tous les ensembles de données réels.

L'algorithme de sélection de sous-ensembles a été validé par des données synthétiques et de vrais GRN. Il a été démontré que les performances de l'algorithme surpassent de manière significative l'élimination aléatoire des gènes. Nous avons appliqué l'algorithme aux ensembles de données L1000 de neuf lignées cellulaires cancéreuses sélectionnées et observé que nous pouvions augmenter le SNR à un niveau permettant une inférence GRN précise.

Nous avons examiné si les perturbations expérimentales de L1000 ont réussi via une analyse de signification non paramétrique de l'expression des gènes ciblés et les avons visualisées par des tracés volcaniques. Une majorité des gènes cibles ont été significativement renversés par rapport à leurs témoins. Cependant, de nombreux gènes régulés à la hausse de manière significative ont également été observés, ainsi que des gènes non régulés à la hausse et à la baisse de manière significative. Une raison possible du point de vue biologique est que ces gènes sont très importants pour le système et que leur expression est immédiatement restaurée par des mécanismes de rétroaction dans la cellule. Si la réaction est très forte, cela pourrait conduire à une surcompensation temporelle et à une augmentation observée de l'expression. Cela pourrait être révélé par une série chronologique de mesures, mais malheureusement, les perturbations du shRNA L1000 sont limitées au point de temps de 96 h.

Dans l'analyse comparative des données réelles, en utilisant des ensembles de données in silico où les propriétés des ensembles de données réels sont imitées, une amélioration significative de la précision d'inférence de LSCO en termes d'AUROC et d'AUPR a été observée lors de l'augmentation du niveau SNR de l'ensemble de données à mesure que le sous-ensemble devient plus petit . L'amélioration a été plus forte et est survenue plus tôt pour LSCO par rapport à LASSO, en particulier lorsqu'il est utilisé pour déduire un véritable GRN pour les simulations. Compte tenu de cette variabilité, il est possible que des combinaisons d'autres algorithmes d'inférence soient encore plus performantes.

L'analyse comparative de différentes tailles de sous-ensembles dans différentes lignées cellulaires avec LSCO a indiqué que pour déduire des GRN précis, le niveau SNR minimum de l'ensemble de données doit être d'au moins

0,05. Pour les ensembles de données L1000, cela signifie perdre plus de 90 % des données initiales avec l'algorithme de sélection de sous-ensemble proposé. Cependant, dans une situation où la majorité des gènes ont des mesures bruyantes, il devient inutile de les inclure dans le système. Dans l'inférence GRN où l'objectif est de découvrir de manière fiable les interactions réglementaires, y compris les données bruyantes qui diminuent le caractère informatif de l'ensemble de données, est inacceptable. D'un autre côté, l'élimination possible de gènes importants tels que les oncogènes peut masquer leurs interactions potentielles avec d'autres gènes et faire en sorte que leur effet sur le cancer reste inconnu. Pour tenter de minimiser ce risque, de tels gènes peuvent être conservés. Cependant, alors plus de gènes doivent être sacrifiés afin d'atteindre le SNR souhaité pour que l'inférence soit précise. Cela se traduirait par un sous-ensemble plus petit, ce qui peut être un inconvénient plus important.

La complexité temporelle de l'algorithme de sélection de sous-ensembles est en principe de O(n 2 ) pour n gènes. Cependant, en raison du calcul SNR actuellement utilisé à chaque étape, celui-ci est encore augmenté à O(n3) car il repose sur une décomposition en valeur singulière. Cette complexité temporelle signifie que même si elle est rapide jusqu'à quelques centaines de gènes, pour des ensembles de données d'environ 1 000 gènes, plusieurs jours de calcul peuvent être nécessaires pour terminer la sélection du sous-ensemble.

L'un des résultats de cette étude est des GRN de sous-ensemble précis pour neuf lignées cellulaires cancéreuses. Celles-ci incluent un grand nombre de nouvelles interactions régulatrices entre les régulateurs transcriptionnels et les oncogènes, et suggèrent de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Nous nous sommes concentrés sur quelques cas d'importance pour le cancer qui mériteraient un suivi expérimental et une validation.


Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations des cellules qui provoquent le cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l'expression des gènes. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telles qu'une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d'un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait conduire à une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, ce qui entraînerait une croissance cellulaire modifiée. Alternativement, une mutation dans l'ADN d'un promoteur ou d'une région amplificatrice peut augmenter la capacité de liaison d'un facteur de transcription. Cela pourrait également conduire à une transcription accrue et à une expression génique aberrante observée dans les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont étudié comment contrôler l'activation transcriptionnelle de l'expression des gènes dans le cancer. L'identification de la façon dont un facteur de transcription se lie, ou une voie qui s'active là où un gène peut être désactivé, a conduit à de nouveaux médicaments et à de nouvelles façons de traiter le cancer. Dans le cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut conduire à une phosphorylation accrue des facteurs de transcription clés qui augmentent la transcription. Un tel exemple est la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein. La voie EGFR active de nombreuses protéines kinases qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l'activation de l'EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.


16.7 : Cancer et régulation des gènes - Biologie

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  • Chapitre 16 Régulation des gènes

Ce texte est basé sur Openstax Biology for AP Courses, Senior Contributing Authors Julianne Zedalis, The Bishop's School in La Jolla, CA, John Eggebrecht, Cornell University Contributing Authors Yael Avissar, Rhode Island College, Jung Choi, Georgia Institute of Technology, Jean DeSaix , Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, Vladimir Jurukovski, Suffolk County Community College, Connie Rye, East Mississippi Community College, Robert Wise, Université du Wisconsin, Oshkosh

Ce travail est sous licence Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Unported License, sans restrictions supplémentaires


16.7 : Cancer et régulation des gènes - Biologie

Le cancer n'est pas une maladie unique, mais comprend de nombreuses maladies différentes. Dans les cellules cancéreuses, les mutations modifient le contrôle du cycle cellulaire et les cellules n'arrêtent pas de croître comme elles le feraient normalement. Les mutations peuvent également modifier le taux de croissance ou la progression de la cellule à travers le cycle cellulaire. Un exemple de modification génétique qui modifie le taux de croissance est la phosphorylation accrue de la cycline B, une protéine qui contrôle la progression d'une cellule à travers le cycle cellulaire et sert de protéine de point de contrôle du cycle cellulaire.

Pour que les cellules traversent chaque phase du cycle cellulaire, la cellule doit passer par des points de contrôle. Cela garantit que la cellule a correctement terminé l'étape et n'a rencontré aucune mutation susceptible d'altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont la cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de la cycline B, un événement post-traductionnel, altère sa fonction. En conséquence, les cellules peuvent progresser sans entrave dans le cycle cellulaire, même si des mutations existent dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Ce changement post-traductionnel de la cycline B l'empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.

Cancer : maladie de l'expression génétique altérée

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou inactivation génique) qui modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génique ou de changements dans la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des changements dans la régulation épigénétique, la transcription, la stabilité de l'ARN, la traduction des protéines et le contrôle post-traductionnel peuvent être détectés dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l'acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit au silençage génique), l'activation de facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment donné dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants qui donnent lieu à certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes fonctionnent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeur le plus étudié est p53, qui est muté dans plus de 50 pour cent de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites dans les promoteurs de gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Regardez cette animation pour en savoir plus sur l'utilisation de p53 dans la lutte contre le cancer.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Une fois mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent altérer l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction protéique d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription qui est activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent de croître de manière incontrôlable. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner des tumeurs qui peuvent interférer avec la fonction corporelle normale. Les patients atteints d'un lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur la mâchoire ou dans la bouche qui interfèrent avec la capacité de manger.

Cancer et altérations épigénétiques

Le silence des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquent dans les cellules cancéreuses. Il existe des modifications caractéristiques des protéines histones et de l'ADN qui sont associées à des gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, l'ADN dans la région promotrice des gènes silencieux est méthylé sur les résidus d'ADN de cytosine dans les îlots CpG. Les protéines histones qui entourent cette région n'ont pas la modification d'acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans des cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l'ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques qui conduisent au silençage génique) est couramment observée dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. De plus en plus, les scientifiques comprennent comment les changements épigénétiques sont modifiés dans le cancer. Étant donné que ces changements sont temporaires et peuvent être inversés, par exemple en empêchant l'action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyle, ou par les enzymes de l'ADN méthyl transférase qui ajoutent des groupes méthyle aux cytosines de l'ADN, il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti de la nature réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent comment un gène silencieux peut être réactivé dans une cellule cancéreuse pour aider à rétablir des schémas de croissance normaux.

On pense que les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l'inflammation à l'autisme, sont régulés par des mécanismes épigénétiques. À mesure que nos connaissances sur la façon dont les gènes sont contrôlés s'approfondissent, de nouvelles façons de traiter des maladies comme le cancer vont émerger.

Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations des cellules qui provoquent le cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l'expression des gènes. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telles qu'une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d'un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait conduire à une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, ce qui entraînerait une croissance cellulaire modifiée. Alternativement, une mutation dans l'ADN d'un promoteur ou d'une région amplificatrice peut augmenter la capacité de liaison d'un facteur de transcription. Cela pourrait également conduire à une transcription accrue et à une expression génique aberrante observée dans les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont étudié comment contrôler l'activation transcriptionnelle de l'expression des gènes dans le cancer. L'identification de la façon dont un facteur de transcription se lie, ou une voie qui s'active là où un gène peut être désactivé, a conduit à de nouveaux médicaments et à de nouvelles façons de traiter le cancer. Dans le cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut conduire à une phosphorylation accrue des facteurs de transcription clés qui augmentent la transcription. Un tel exemple est la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein. La voie EGFR active de nombreuses protéines kinases qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l'activation de l'EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.

Cancer et contrôle post-transcriptionnel

Des changements dans le contrôle post-transcriptionnel d'un gène peuvent également entraîner un cancer. Récemment, plusieurs groupes de chercheurs ont montré que des cancers spécifiques ont modifié l'expression des miARN. Étant donné que les miARN se lient à l'UTR 3' des molécules d'ARN pour les dégrader, la surexpression de ces miARN pourrait nuire à l'activité cellulaire normale. Trop de miARN pourraient réduire considérablement la population d'ARN, entraînant une diminution de l'expression des protéines. Plusieurs études ont démontré un changement dans la population de miARN dans des types de cancer spécifiques. Il semble que le sous-ensemble des miARN exprimés dans les cellules cancéreuses du sein soit assez différent du sous-ensemble exprimé dans les cellules cancéreuses du poumon ou même des cellules mammaires normales. Cela suggère que des altérations de l'activité des miARN peuvent contribuer à la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces types d'études suggèrent également que si certains miARN sont spécifiquement exprimés uniquement dans les cellules cancéreuses, ils pourraient être des cibles potentielles de médicaments. Il serait donc concevable que de nouveaux médicaments qui désactivent l'expression des miARN dans le cancer puissent être une méthode efficace pour traiter le cancer.

Cancer et contrôle translationnel/post-traductionnel

Il existe de nombreux exemples de la façon dont les modifications traductionnelles ou post-traductionnelles des protéines surviennent dans le cancer. Des modifications sont trouvées dans les cellules cancéreuses de la traduction accrue d'une protéine à des changements dans la phosphorylation des protéines à des variantes d'épissage alternatives d'une protéine. Un exemple de la façon dont l'expression d'une forme alternative d'une protéine peut avoir des résultats radicalement différents est observé dans les cellules cancéreuses du côlon. La protéine c-Flip, une protéine impliquée dans la médiation de la voie de la mort cellulaire, se présente sous deux formes : longue (c-FLIPL) et courte (c-FLIPS). Les deux formes semblent être impliquées dans l'initiation de mécanismes de mort cellulaire contrôlée dans les cellules normales. Cependant, dans les cellules cancéreuses du côlon, l'expression de la forme longue entraîne une croissance cellulaire accrue au lieu de la mort cellulaire. De toute évidence, l'expression de la mauvaise protéine altère considérablement la fonction cellulaire et contribue au développement du cancer.

Nouveaux médicaments pour combattre le cancer : thérapies ciblées

Les scientifiques utilisent ce que l'on sait de la régulation de l'expression des gènes dans les états pathologiques, y compris le cancer, pour développer de nouvelles façons de traiter et de prévenir le développement de la maladie. De nombreux scientifiques conçoivent des médicaments sur la base des modèles d'expression génique au sein de tumeurs individuelles. Cette idée, que la thérapie et les médicaments peuvent être adaptés à un individu, a donné naissance au domaine de la médecine personnalisée. Grâce à une meilleure compréhension de la régulation et de la fonction des gènes, les médicaments peuvent être conçus pour cibler spécifiquement les cellules malades sans nuire aux cellules saines. Certains nouveaux médicaments, appelés thérapies ciblées, ont exploité la surexpression d'une protéine spécifique ou la mutation d'un gène pour développer un nouveau médicament pour traiter une maladie. Un tel exemple est l'utilisation de médicaments anti-récepteurs EGF pour traiter le sous-ensemble de tumeurs du cancer du sein qui ont des niveaux très élevés de la protéine EGF. Sans aucun doute, des thérapies plus ciblées seront développées à mesure que les scientifiques en apprendront davantage sur la façon dont les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer.

Coordinateur d'essais cliniques Un coordonnateur d'essais cliniques est la personne qui gère les travaux de l'essai clinique. Ce travail comprend la coordination des horaires et des rendez-vous des patients, la tenue de notes détaillées, la création de la base de données pour suivre les patients (en particulier pour les études de suivi à long terme), la garantie que la documentation appropriée a été acquise et acceptée, et la collaboration avec les infirmières et les médecins pour faciliter la essai et publication des résultats. Un coordinateur d'essai clinique peut avoir une formation scientifique, comme un diplôme d'infirmière ou une autre certification. Les personnes qui ont travaillé dans des laboratoires scientifiques ou dans des bureaux cliniques sont également qualifiées pour devenir coordinatrices d'essais cliniques. Ces emplois sont généralement dans les hôpitaux, cependant, certaines cliniques et cabinets médicaux mènent également des essais cliniques et peuvent embaucher un coordinateur.

Résumé de la section

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Des changements à tous les niveaux de l'expression des gènes eucaryotes peuvent être détectés dans une certaine forme de cancer à un moment donné. Afin de comprendre comment les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer, il est essentiel de comprendre comment chaque étape de la régulation des gènes fonctionne dans les cellules normales. En comprenant les mécanismes de contrôle dans les cellules normales non malades, il sera plus facile pour les scientifiques de comprendre ce qui ne va pas dans les états pathologiques, y compris les états complexes comme le cancer.

Questions de révision

Les gènes causant le cancer sont appelés ________.

  1. gènes de transformation
  2. gènes suppresseurs de tumeurs
  3. oncogènes
  4. gènes mutés

Les thérapies ciblées sont utilisées chez les patients présentant un schéma d'expression génique défini. Une thérapie ciblée qui empêche l'activation du récepteur des œstrogènes dans le cancer du sein serait bénéfique à quel type de patiente ?

  1. patients qui expriment le récepteur EGFR dans des cellules normales
  2. patients présentant une mutation qui inactive le récepteur des œstrogènes
  3. patients avec beaucoup de récepteurs aux œstrogènes exprimés dans leur tumeur
  4. les patients qui n'ont pas de récepteur aux œstrogènes exprimé dans leur tumeur

Réponse libre

De nouveaux médicaments sont en cours de développement qui diminuent la méthylation de l'ADN et empêchent l'élimination des groupes acétyle des protéines histones. Expliquez comment ces médicaments pourraient affecter l'expression des gènes pour aider à tuer les cellules tumorales.

Ces médicaments maintiendront les protéines histones et les schémas de méthylation de l'ADN dans la configuration chromosomique ouverte afin que la transcription soit possible. Si un gène est réduit au silence, ces médicaments pourraient inverser la configuration épigénétique pour réexprimer le gène.

Comment la compréhension du modèle d'expression des gènes dans une cellule cancéreuse peut-elle vous renseigner sur cette forme spécifique de cancer ?

Comprendre quels gènes sont exprimés dans une cellule cancéreuse peut aider à diagnostiquer la forme spécifique de cancer. Cela peut également aider à identifier les options de traitement pour ce patient. Par exemple, si une tumeur cancéreuse du sein exprime l'EGFR en grand nombre, elle pourrait répondre à une thérapie anti-EGFR spécifique. Si ce récepteur n'est pas exprimé, il ne répondrait pas à cette thérapie.


Cancer: maladie de l'expression des gènes altérée

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou inactivation génique) qui modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génique ou de changements dans la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des changements dans la régulation épigénétique, la transcription, la stabilité de l'ARN, la traduction des protéines et le contrôle post-traductionnel peuvent être détectés dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l'acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit au silençage génique), l'activation de facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment donné dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants qui donnent lieu à certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.


Biologie 171

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Décrire comment les modifications de l'expression des gènes peuvent causer le cancer
  • Expliquer comment les modifications de l'expression des gènes à différents niveaux peuvent perturber le cycle cellulaire
  • Discuter de la façon dont la compréhension de la régulation de l'expression des gènes peut conduire à une meilleure conception de médicaments

Le cancer n'est pas une maladie unique, mais comprend de nombreuses maladies différentes. Dans les cellules cancéreuses, les mutations modifient le contrôle du cycle cellulaire et les cellules n'arrêtent pas de croître comme elles le feraient normalement. Les mutations peuvent également modifier le taux de croissance ou la progression de la cellule à travers le cycle cellulaire. Un exemple de modification génétique qui modifie le taux de croissance est la phosphorylation accrue de la cycline B, une protéine qui contrôle la progression d'une cellule à travers le cycle cellulaire et sert de protéine de point de contrôle du cycle cellulaire.

Pour que les cellules traversent chaque phase du cycle cellulaire, la cellule doit passer par des points de contrôle. Cela garantit que la cellule a correctement terminé l'étape et n'a rencontré aucune mutation susceptible d'altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont la cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de la cycline B, un événement post-traductionnel, altère sa fonction. En conséquence, les cellules peuvent progresser sans entrave dans le cycle cellulaire, même si des mutations existent dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Ce changement post-traductionnel de la cycline B l'empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.

Cancer : maladie de l'expression génétique altérée

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou inactivation génique) qui modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génique ou de changements dans la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des changements dans la régulation épigénétique, la transcription, la stabilité de l'ARN, la traduction des protéines et le contrôle post-traductionnel peuvent être détectés dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l'acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit au silençage génique), l'activation de facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment donné dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants qui donnent lieu à certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes fonctionnent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeur le plus étudié est p53, qui est muté dans plus de 50 pour cent de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites dans les promoteurs de gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Regardez Utiliser p53 pour combattre le cancer (page Web, vidéo) pour en savoir plus.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Une fois mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent altérer l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction protéique d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription qui est activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent de croître de manière incontrôlable. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner des tumeurs qui peuvent interférer avec la fonction corporelle normale. Les patients atteints du lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur la mâchoire ou dans la bouche qui interfèrent avec la capacité de manger.

Cancer et altérations épigénétiques

Le silence des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquent dans les cellules cancéreuses. Il existe des modifications caractéristiques des protéines histones et de l'ADN qui sont associées à des gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, l'ADN dans la région promotrice des gènes silencieux est méthylé sur les résidus d'ADN de cytosine dans les îlots CpG. Les protéines histones qui entourent cette région n'ont pas la modification d'acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans des cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l'ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques qui conduisent au silençage génique) est couramment observée dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. De plus en plus, les scientifiques comprennent comment les changements épigénétiques sont modifiés dans le cancer. Étant donné que ces changements sont temporaires et peuvent être inversés, par exemple en empêchant l'action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyle, ou par les enzymes de l'ADN méthyl transférase qui ajoutent des groupes méthyle aux cytosines de l'ADN, il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti de la nature réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent comment un gène silencieux peut être réactivé dans une cellule cancéreuse pour aider à rétablir des schémas de croissance normaux.

On pense que les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l'inflammation à l'autisme, sont régulés par des mécanismes épigénétiques. À mesure que nos connaissances sur la façon dont les gènes sont contrôlés s'approfondissent, de nouvelles façons de traiter des maladies comme le cancer vont émerger.

Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations des cellules qui provoquent le cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l'expression des gènes. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telles qu'une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d'un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait conduire à une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, ce qui entraînerait une croissance cellulaire modifiée. Alternativement, une mutation dans l'ADN d'un promoteur ou d'une région amplificatrice peut augmenter la capacité de liaison d'un facteur de transcription. Cela pourrait également conduire à une transcription accrue et à une expression génique aberrante observée dans les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont étudié comment contrôler l'activation transcriptionnelle de l'expression des gènes dans le cancer. L'identification de la façon dont un facteur de transcription se lie, ou une voie qui s'active là où un gène peut être désactivé, a conduit à de nouveaux médicaments et à de nouvelles façons de traiter le cancer. Dans le cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut conduire à une phosphorylation accrue des facteurs de transcription clés qui augmentent la transcription. Un tel exemple est la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein. La voie EGFR active de nombreuses protéines kinases qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l'activation de l'EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.

Cancer et contrôle post-transcriptionnel

Des changements dans le contrôle post-transcriptionnel d'un gène peuvent également entraîner un cancer. Récemment, plusieurs groupes de chercheurs ont montré que des cancers spécifiques ont modifié l'expression des miARN. Étant donné que les miARN se lient à l'UTR 3 & 8242 des molécules d'ARN pour les dégrader, la surexpression de ces miARN pourrait nuire à l'activité cellulaire normale. Trop de miARN pourraient réduire considérablement la population d'ARN, entraînant une diminution de l'expression des protéines. Plusieurs études ont démontré un changement dans la population de miARN dans des types de cancer spécifiques. Il semble que le sous-ensemble des miARN exprimés dans les cellules cancéreuses du sein soit assez différent du sous-ensemble exprimé dans les cellules cancéreuses du poumon ou même des cellules mammaires normales. Cela suggère que des altérations de l'activité des miARN peuvent contribuer à la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces types d'études suggèrent également que si certains miARN sont spécifiquement exprimés uniquement dans les cellules cancéreuses, ils pourraient être des cibles potentielles de médicaments. Il serait donc concevable que de nouveaux médicaments qui désactivent l'expression des miARN dans le cancer puissent être une méthode efficace pour traiter le cancer.

Cancer et contrôle translationnel/post-traductionnel

Il existe de nombreux exemples de la façon dont les modifications traductionnelles ou post-traductionnelles des protéines surviennent dans le cancer. Des modifications sont trouvées dans les cellules cancéreuses de la traduction accrue d'une protéine à des changements dans la phosphorylation des protéines à des variantes d'épissage alternatives d'une protéine. Un exemple de la façon dont l'expression d'une forme alternative d'une protéine peut avoir des résultats radicalement différents est observé dans les cellules cancéreuses du côlon. La protéine c-Flip, une protéine impliquée dans la médiation de la voie de la mort cellulaire, se présente sous deux formes : longue (c-FLIPL) et courte (c-FLIPS). Les deux formes semblent être impliquées dans l'initiation de mécanismes contrôlés de mort cellulaire dans les cellules normales. Cependant, dans les cellules cancéreuses du côlon, l'expression de la forme longue entraîne une croissance cellulaire accrue au lieu de la mort cellulaire. De toute évidence, l'expression de la mauvaise protéine altère considérablement la fonction cellulaire et contribue au développement du cancer.

Nouveaux médicaments pour combattre le cancer : thérapies ciblées

Les scientifiques utilisent ce que l'on sait de la régulation de l'expression des gènes dans les états pathologiques, y compris le cancer, pour développer de nouvelles façons de traiter et de prévenir le développement de la maladie. De nombreux scientifiques conçoivent des médicaments sur la base des modèles d'expression génique au sein de tumeurs individuelles. Cette idée, que la thérapie et les médicaments peuvent être adaptés à un individu, a donné naissance au domaine de la médecine personnalisée. Grâce à une meilleure compréhension de la régulation et de la fonction des gènes, les médicaments peuvent être conçus pour cibler spécifiquement les cellules malades sans nuire aux cellules saines. Certains nouveaux médicaments, appelés thérapies ciblées, ont exploité la surexpression d'une protéine spécifique ou la mutation d'un gène pour développer un nouveau médicament pour traiter une maladie. Un tel exemple est l'utilisation de médicaments anti-récepteurs EGF pour traiter le sous-ensemble de tumeurs du cancer du sein qui ont des niveaux très élevés de la protéine EGF. Sans aucun doute, des thérapies plus ciblées seront développées à mesure que les scientifiques en apprendront davantage sur la façon dont les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer.

Coordinateur d'essais cliniques Un coordonnateur d'essais cliniques est la personne qui gère les travaux de l'essai clinique. Ce travail comprend la coordination des horaires et des rendez-vous des patients, la tenue de notes détaillées, la création de la base de données pour suivre les patients (en particulier pour les études de suivi à long terme), la garantie que la documentation appropriée a été acquise et acceptée, et la collaboration avec les infirmières et les médecins pour faciliter la essai et publication des résultats. Un coordinateur d'essai clinique peut avoir une formation scientifique, comme un diplôme d'infirmière ou une autre certification. Les personnes qui ont travaillé dans des laboratoires scientifiques ou dans des bureaux cliniques sont également qualifiées pour devenir coordinatrices d'essais cliniques. Ces emplois sont généralement dans les hôpitaux, cependant, certaines cliniques et cabinets de médecins mènent également des essais cliniques et peuvent embaucher un coordinateur.

Résumé de la section

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Des changements à tous les niveaux de l'expression des gènes eucaryotes peuvent être détectés dans une certaine forme de cancer à un moment donné. Afin de comprendre comment les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer, il est essentiel de comprendre comment chaque étape de la régulation des gènes fonctionne dans les cellules normales. En comprenant les mécanismes de contrôle dans les cellules normales non malades, il sera plus facile pour les scientifiques de comprendre ce qui ne va pas dans les états pathologiques, y compris les états complexes comme le cancer.

Réponse libre

De nouveaux médicaments sont en cours de développement qui diminuent la méthylation de l'ADN et empêchent l'élimination des groupes acétyle des protéines histones. Expliquez comment ces médicaments pourraient affecter l'expression des gènes pour aider à tuer les cellules tumorales.

Ces médicaments maintiendront les protéines histones et les schémas de méthylation de l'ADN dans la configuration chromosomique ouverte afin que la transcription soit possible. Si un gène est réduit au silence, ces médicaments pourraient inverser la configuration épigénétique pour réexprimer le gène.

Comment la compréhension du modèle d'expression des gènes dans une cellule cancéreuse peut-elle vous renseigner sur cette forme spécifique de cancer ?

Comprendre quels gènes sont exprimés dans une cellule cancéreuse peut aider à diagnostiquer la forme spécifique de cancer. Cela peut également aider à identifier les options de traitement pour ce patient. Par exemple, si une tumeur cancéreuse du sein exprime l'EGFR en grand nombre, elle pourrait répondre à une thérapie anti-EGFR spécifique. Si ce récepteur n'est pas exprimé, il ne répondrait pas à cette thérapie.

Glossaire


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