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13.4 : Immunodéficience - Biologie

13.4 : Immunodéficience - Biologie


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compétences à développer

  • Comparer les causes des immunodéficiences primaires et secondaires
  • Décrire les traitements des immunodéficiences primaires et secondaires

Les immunodéficiences sont des troubles héréditaires (primaires) ou acquis (secondaires) dans lesquels des éléments des défenses immunitaires de l'hôte sont soit absents, soit fonctionnellement défectueux. Dans les pays développés, la plupart des immunodéficiences sont héréditaires, et elles sont généralement vues pour la première fois en clinique comme des infections récurrentes ou écrasantes chez les nourrissons. Cependant, à l'échelle mondiale, la malnutrition est la cause la plus fréquente d'immunodéficience et serait classée comme une immunodéficience acquise. Les immunodéficiences acquises sont plus susceptibles de se développer plus tard dans la vie, et les mécanismes pathogènes de beaucoup restent obscurs.

Immunodéficience primaire

Les immunodéficiences primaires, qui sont au nombre de plus de 250, sont causées par des défauts héréditaires des défenses immunitaires innées ou adaptatives non spécifiques. En général, les patients nés avec une immunodéficience primaire (IP) ont généralement une susceptibilité accrue à l'infection. Cette susceptibilité peut devenir apparente peu de temps après la naissance ou dans la petite enfance pour certaines personnes, alors que d'autres patients développent des symptômes plus tard dans la vie. Certaines immunodéficiences primaires sont dues à un défaut d'un seul composant cellulaire ou humoral du système immunitaire ; d'autres peuvent résulter de défauts de plus d'un composant. Des exemples d'immunodéficiences primaires comprennent la maladie granulomateuse chronique, l'agammaglobulinémie liée à l'X, le déficit sélectif en IgA et la maladie d'immunodéficience combinée sévère.

Maladie granulomateuse chronique

Les causes de la maladie granulomateuse chronique (CGD) sont des défauts du système NADPH oxydase des cellules phagocytaires, y compris les neutrophiles et les macrophages, qui empêchent la production de radicaux superoxydes dans les phagolysosomes. L'incapacité à produire des radicaux superoxydes altère l'activité antibactérienne des phagocytes. En conséquence, les infections chez les patients atteints de CGD persistent plus longtemps, entraînant une inflammation locale chronique appelée granulome. Les micro-organismes qui sont les causes les plus fréquentes d'infections chez les patients atteints de CGD comprennent Aspergillus spp., Staphylococcus aureus, Chromobacterium violaceum, Serratia marcescens, et Salmonelle typhimurium.

Agammaglobulinémie liée à l'X

Les déficiences en cellules B dues à une différenciation défectueuse entraînent un manque de production d'anticorps spécifiques connus sous le nom d'agammaglobulinémie liée à l'X. En 1952, Ogden C. Bruton (1908-2003) a décrit la première immunodéficience chez un garçon dont le système immunitaire n'a pas réussi à produire d'anticorps. Ce défaut est hérité sur le chromosome X et se caractérise par l'absence d'immunoglobuline dans le sérum ; on l'appelle agammaglobulinémie liée à l'X de Bruton (XLA). Le gène défectueux, BTK, dans XLA est maintenant connu pour coder une tyrosine kinase appelée Bruton tyrosine kinase (Btk). Chez les patients dont les cellules B sont incapables de produire des quantités suffisantes de Btk, la maturation et la différenciation des cellules B s'arrêtent au stade de croissance des cellules pré-B. La maturation et la différenciation des lymphocytes B au-delà du stade de croissance pré-cellules B sont nécessaires à la production d'immunoglobulines. Les patients qui manquent de production d'anticorps souffrent d'infections récurrentes presque exclusivement dues à des agents pathogènes extracellulaires qui provoquent des infections pyogènes : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, et S. aureus. Comme l'immunité à médiation cellulaire n'est pas altérée, ces patients ne sont pas particulièrement vulnérables aux infections causées par des virus ou des agents pathogènes intracellulaires.

Déficit sélectif en IgA

La forme héréditaire la plus courante de déficit en immunoglobulines est le déficit sélectif en IgA, qui touche environ une personne sur 800. Les personnes présentant un déficit sélectif en IgA produisent des niveaux normaux d'IgG et d'IgM, mais ne sont pas capables de produire des IgA sécrétoires. Un déficit en IgA prédispose ces individus aux infections pulmonaires et gastro-intestinales pour lesquelles l'IgA sécrétoire est normalement un mécanisme de défense important. Les infections des poumons et du tractus gastro-intestinal peuvent impliquer une variété d'agents pathogènes, y compris H. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, Giardia lamblia, ou des souches pathogènes de Escherichia coli.

Immunodéficience combinée sévère

Les patients qui souffrent d'immunodéficience combinée sévère (SCID) présentent des anomalies des lymphocytes B et T qui altèrent les réponses immunitaires dépendantes des lymphocytes T ainsi que les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les patients atteints de SCID ne peuvent pas non plus développer de mémoire immunologique, de sorte que les vaccins ne leur offrent aucune protection, et les vaccins vivants atténués (par exemple, contre la varicelle-zona, le virus de la rougeole, le rotavirus, le poliovirus) peuvent en fait provoquer l'infection qu'ils sont censés prévenir. La forme la plus courante est le SCID lié à l'X, qui représente près de 50 % de tous les cas et survient principalement chez les hommes. Les patients atteints de DICS sont généralement diagnostiqués au cours des premiers mois de vie après avoir développé une infection opportuniste grave, souvent mortelle, par Candidose spp., Pneumocystis jirovecii, ou des souches pathogènes de E. coli.

Sans traitement, les bébés atteints de SCID ne survivent généralement pas à la petite enfance. Dans certains cas, une greffe de moelle osseuse peut corriger avec succès les défauts de développement des lymphocytes qui conduisent au phénotype SCID, en remplaçant le composant défectueux. Cependant, cette approche thérapeutique n'est pas sans risques, comme le montre le cas célèbre de David Vetter (1971-1984), plus connu sous le nom de « Bubble Boy » (Figure (PageIndex{1})). Vetter, un patient atteint de SCID qui vivait dans une bulle de protection en plastique pour éviter l'exposition à des microbes opportunistes, a reçu une greffe de moelle osseuse de sa sœur. Cependant, à cause d'une infection latente par le virus Epstein-Barr dans sa moelle osseuse, il a développé une mononucléose et est décédé d'un lymphome de Burkitt à l'âge de 12 ans.

Figure (PageIndex{1}) : David Vetter, connu sous le nom de « The Bubble Boy », est né avec le SCID et a vécu la majeure partie de sa vie isolé dans une bulle en plastique. Ici, il est montré à l'extérieur de la bulle dans un costume spécialement construit pour lui par la NASA. (crédit : NASA Johnson Space Center)

Exercice (PageIndex{1})

  1. Quelle est la cause fondamentale d'un déficit immunitaire primaire ?
  2. Expliquez pourquoi les patients atteints de maladie granulomateuse chronique sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes.
  3. Expliquez pourquoi les personnes présentant un déficit sélectif en IgA sont sensibles aux infections respiratoires et gastro-intestinales.

Immunodéficience secondaire

Une immunodéficience secondaire se produit à la suite d'une altération acquise de la fonction des cellules B, des cellules T ou des deux. Les immunodéficiences secondaires peuvent être causées par :

  • Troubles systémiques tels que diabète sucré, malnutrition, hépatite ou infection par le VIH
  • Traitements immunosuppresseurs tels que chimiothérapie cytotoxique, ablation de la moelle osseuse avant transplantation ou radiothérapie
  • Maladie grave prolongée due à une infection, une intervention chirurgicale ou un traumatisme chez les patients très jeunes, âgés ou hospitalisés

Contrairement aux immunodéficiences primaires, qui ont une base génétique, les immunodéficiences secondaires sont souvent réversibles si la cause sous-jacente est résolue. Les patients atteints d'immunodéficiences secondaires développent une susceptibilité accrue à une infection par ailleurs bénigne par des agents pathogènes opportunistes tels que Candidose spp., P. jirovecii, et Cryptosporidium.

L'infection par le VIH et le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) associé sont les immunodéficiences secondaires les plus connues. Le SIDA se caractérise par une lymphopénie profonde des lymphocytes T CD4 (diminution des lymphocytes). La diminution des lymphocytes T CD4 est le résultat de divers mécanismes, notamment la pyroptose induite par le VIH (un type d'apoptose qui stimule une réponse inflammatoire), l'effet cytopathique viral et la cytotoxicité pour les cellules infectées par le VIH.

La cause la plus fréquente d'immunodéficience secondaire dans le monde est la malnutrition sévère, qui affecte à la fois l'immunité innée et adaptative. Des recherches et des informations supplémentaires sont nécessaires pour les causes les plus courantes d'immunodéficience secondaire; cependant, le nombre de nouvelles découvertes dans la recherche sur le SIDA dépasse de loin celui de toute autre cause unique d'immunodéficience secondaire. La recherche sur le SIDA a extrêmement bien payé en termes de découvertes et de traitements ; une recherche accrue sur la cause la plus courante d'immunodéficience, la malnutrition, serait probablement aussi bénéfique.

Exercice (PageIndex{2})

  1. Quelle est la cause la plus fréquente des immunodéficiences secondaires ?
  2. Expliquez pourquoi les immunodéficiences secondaires peuvent parfois être inversées.

UN HTE IMMUNOCOMPROMIS

Benjamin, un homme de 50 ans qui a reçu une chimiothérapie pour traiter sa leucémie myéloïde chronique (LMC), une maladie caractérisée par une surproduction massive de leucocytes myélocytaires malins non fonctionnels qui évincent d'autres leucocytes sains, est vu à l'urgence département. Il se plaint d'une toux grasse productive, de dyspnée et de fatigue. À l'examen, son pouls est de 120 battements par minute (bpm) (la plage normale est de 60 à 100 bpm) et faible, et sa tension artérielle est de 90/60 mm Hg (la normale est de 120/80 mm Hg). Pendant l'auscultation, un crépitement distinct peut être entendu dans ses poumons lorsqu'il respire, et son niveau d'oxymètre de pouls (une mesure de la saturation en oxygène du sang) est de 80 % (la normale est de 95 % à 100 %). Il a une fièvre; sa température est de 38,9 °C (102 °F). Des cultures d'expectorations et des échantillons de sang sont obtenus et envoyés au laboratoire, mais Benjamin entre en détresse respiratoire et meurt avant que les résultats puissent être obtenus.

La mort de Benjamin était le résultat d'une combinaison de son système immunitaire compromis par sa leucémie et son traitement de chimiothérapie affaiblissant davantage sa capacité à développer une réponse immunitaire. La LMC (et la leucémie en général) et la chimiothérapie correspondante entraînent une diminution du nombre de leucocytes capables de fonctionner normalement, conduisant à une immunodéficience secondaire. Cela augmente le risque d'infections bactériennes, virales, protozoaires et fongiques opportunistes qui pourraient inclure Staphylocoque, les entérovirus, Pneumocystis, Giardia, ou Candidose. Les symptômes de Benjamin évoquaient une pneumonie bactérienne, mais sa leucémie et sa chimiothérapie se sont probablement compliquées et ont contribué à la gravité de la pneumonie, entraînant sa mort. Parce que sa leucémie surproduisait certains globules blancs et que ces globules blancs surproduits étaient en grande partie non fonctionnels ou anormaux dans leur fonction, il n'avait pas les cellules sanguines du système immunitaire appropriées pour l'aider à combattre l'infection.

Tableau (PageIndex{1}) : Immunodéficiences primaires et secondaires
MaladieEffet sur la fonction immunitaireRésultats
Immunodéficiences primairesMaladie granulomateuse chroniqueTuerie avec facultés affaiblies des bactéries dans le phagolysosome des neutrophiles et des macrophagesInfections chroniques et granulomes
Déficit sélectif en IgAIncapacité à produire des IgA sécrétoiresPrédisposition aux infections pulmonaires et gastro-intestinales
Maladie d'immunodéficience combinée sévère (SCID)Réponses immunitaires humorales et à médiation cellulaire déficientesDéveloppement précoce d'infections opportunistes graves et potentiellement mortelles
Agammaglobulinémie liée à l'XDifférenciation défectueuse des cellules B et absence d'anticorps spécifiquesInfections récurrentes presque exclusivement dues à des agents pathogènes qui causent des infections pyogènes
Immunodéficiences secondairesTraitements immunosuppresseurs (p. ex. chimiothérapie, radiothérapie)Réponses immunitaires humorales et/ou à médiation cellulaire altéréesInfections opportunistes, cancers rares
MalnutritionRéponses immunitaires humorales et/ou à médiation cellulaire altéréesInfections opportunistes, cancers rares
Infection virale (par exemple, VIH)Réponses immunitaires à médiation cellulaire altérées dues à la lymphopénie à lymphocytes T CD4Infections opportunistes, cancers rares

Concepts clés et résumé

  • Immunodéficiences primaires sont causés par des anomalies génétiques; immunodéficiences secondaires sont acquis par une maladie, un régime alimentaire ou des expositions environnementales
  • Les immunodéficiences primaires peuvent résulter de défauts dans la destruction de l'immunité innée par les phagocytes, ou d'une altération des cellules T et des cellules B.
  • Les déficits immunitaires primaires comprennent la maladie granulomateuse chronique, l'agammaglobulinémie liée à l'X, le déficit sélectif en IgA et le déficit immunitaire combiné sévère.
  • Les immunodéficiences secondaires résultent de défauts induits par l'environnement dans les cellules B et/ou les cellules T.
  • Les causes des déficits immunitaires secondaires comprennent la malnutrition, les infections virales, le diabète, les infections prolongées et l'exposition aux produits chimiques ou aux rayonnements.

Réponse courte

Comparez les traitements des immunodéficiences primaires et secondaires.

Donateur

  • Nina Parker, (Université Shenandoah), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) et Brian M. Forster (Université Saint Joseph) avec de nombreux auteurs contributeurs. Contenu original via Openstax (CC BY 4.0 ; accès gratuit sur https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


Déficit immunitaire commun variable non masqué par le traitement du purpura thrombocytopénique immunitaire par Rituximab

L'hypogammaglobulinémie peut faire partie de plusieurs affections immunologiques ou malignes différentes, et son origine n'est pas toujours évidente. De plus, bien que les cytopénies auto-immunes soient connues pour être associées à un déficit immunitaire commun variable (DICV) et puissent même précéder des signes d'immunodéficience, cela n'est pas toujours reconnu. Malgré de nouvelles connaissances sur l'immunologie moléculaire de l'immunodéficience variable commune, plusieurs domaines d'incertitude demeurent. De plus, le spectre complet des effets immunologiques du Rituximab, un anticorps anti-CD20 déplétant les lymphocytes B, n'a pas été entièrement exploré. À notre connaissance, il s'agit du premier rapport de développement de DICV chez un patient avec une immunoglobuline normale avant le traitement par Rituximab.

Présentation du cas

Nous décrivons ici la présentation clinique très inhabituelle d'un homme de race blanche de 34 ans présentant un purpura thrombocytopénique immunitaire réfractaire au traitement et une lymphadénopathie persistante, qui a été splénectomisé et a reçu plusieurs cures de corticostéroïdes à haute dose avant que le traitement par Rituximab n'entraîne une réponse soutenue. Cependant, dans le cadre d'une méningite à pneumocoques sévère, une hypogammaglobulinémie a été diagnostiquée. Une enquête immunologique approfondie a été réalisée afin de caractériser son statut immunitaire et de faire la distinction entre un déficit immunitaire primaire et un effet secondaire du traitement par Rituximab. Nous proposons une présentation et une discussion approfondies de la littérature sur l'immunologie de base du DICV, le mécanisme d'action du Rituximab et l'immunopathogenèse de l'hypogammaglobulinémie observée chez ce patient.

Conclusion

Nous suggérons que la DICV soit exclue chez tout patient présentant des cytopénies immunitaires afin d'éviter un retard de diagnostic. De même, nous soulignons l'importance de surveiller les taux d'immunoglobulines avant, pendant et après le traitement par Rituximab afin d'identifier les patients atteints d'hypogammaglobulinémie afin d'assurer l'instauration d'un traitement de substitution par immunoglobulines afin d'éviter les infections bactériennes invasives potentiellement mortelles. Des rapports récents indiquent que le Rituximab n'est pas contre-indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie associée au DICV, cependant un traitement concomitant de substitution aux immunoglobulines est d'une importance fondamentale pour minimiser le risque d'infections. Par conséquent, des leçons peuvent être tirées de ce rapport de cas par les cliniciens prenant en charge des patients présentant des déficits immunitaires, des maladies hématologiques ou d'autres troubles auto-immuns, en particulier lorsqu'un traitement par Rituximab peut être envisagé.


Résumé

Les chimpanzés d'Afrique centrale occidentale (Pan troglodytes troglodytes) sont infectés de manière endémique par des virus de l'immunodéficience simienne (SIVcpzPtt) qui ont franchi la barrière des espèces pour les humains et les gorilles à au moins cinq reprises, générant des formes pandémiques et non pandémiques du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH- 1) ainsi que le gorille SIV (SIVgor). Les chimpanzés d'Afrique de l'Est (Pan troglodytes schweinfurthii) sont également infectés par le SIVcpz, mais leurs virus (SIVcpzPts) n'ont jamais été trouvés chez l'homme. Pour examiner si cela est dû à une pénurie d'infections naturelles, nous avons utilisé des méthodes non invasives pour dépister les chimpanzés de l'Est sauvages en République démocratique du Congo (RDC), en Ouganda et au Rwanda. Nous avons également criblé des bonobos (Pan paniscus) en RDC, une espèce qui n'avait pas encore été testée pour le SIV dans la nature. Des échantillons de matières fécales (n = 3 108) ont été collectés sur 50 sites de terrain, testés pour l'origine des espèces et des sous-espèces, et criblés pour les anticorps SIVcpz et les acides nucléiques. Sur 2 565 échantillons de chimpanzés de l'Est, 323 étaient positifs aux anticorps et 92 contenaient de l'ARN viral. Les échantillons positifs aux anticorps représentaient 76 individus provenant de 19 sites de terrain, tous échantillonnés au nord du fleuve Congo dans une zone de 250 000 km 2 . Dans cette région, SIVcpzPts était commun et répandu, avec sept sites de terrain présentant des taux d'infection de 30 % ou plus. La prévalence globale de l'infection SIVcpzPts était de 13,4% (intervalle de confiance à 95%, 10,7% à 16,5%). En revanche, aucun des 543 échantillons de bonobos provenant de six sites n'était positif aux anticorps. Toutes les souches de SIVcpzPts nouvellement identifiées se sont regroupées en stricte conformité avec l'origine de leur sous-espèce, cependant, elles présentaient une diversité génétique considérable, en particulier dans les domaines protéiques connus pour être soumis à une forte pression de sélection de l'hôte. Ainsi, l'absence de zoonoses SIVcpzPts ne peut s'expliquer par un réservoir primate insuffisant. Au lieu de cela, des obstacles adaptatifs plus importants peuvent avoir empêché la colonisation réussie des humains par P. t. virus schweinfurthii.


Méthode de diffusion sur disque

Les méthode de diffusion sur disque implique l'application de différents produits chimiques sur des disques de papier filtre stériles séparés (Figure). Les disques sont ensuite placés sur une plaque de gélose qui a été inoculée avec la bactérie ciblée et les produits chimiques se diffusent hors des disques dans la gélose où les bactéries ont été inoculées. Au fur et à mesure que la « pelouse » de bactéries se développe, zones d'inhibition de croissance microbienne sont observées sous forme de zones claires autour des disques. Bien qu'il existe d'autres facteurs qui contribuent à la taille des zones d'inhibition (par exemple, si l'agent est soluble dans l'eau et capable de diffuser dans la gélose), des zones plus grandes sont généralement corrélées à une efficacité d'inhibition accrue de l'agent chimique. Le diamètre à travers chaque zone est mesuré en millimètres.

Figure 1. Un test de diffusion sur disque est utilisé pour déterminer l'efficacité d'agents chimiques contre un microbe particulier. (a) Une plaque est ensemencée avec divers disques antimicrobiens. La zone d'inhibition autour de chaque disque indique l'efficacité de cet antimicrobien contre l'espèce particulière testée. (b) Sur ces plaques, quatre agents antimicrobiens sont testés pour leur efficacité à tuerPseudomonas aeruginosa(à gauche) etStaphylococcus aureus(droit). Ces antimicrobiens sont beaucoup plus efficaces pour tuerS. aureus, comme indiqué par la taille des zones d'inhibition. (crédit b : modification du travail par l'American Society for Microbiology)
  • Lorsque l'on compare les activités de deux désinfectants contre le même microbe, en utilisant le test de diffusion sur disque, et en supposant que les deux sont solubles dans l'eau et peuvent facilement diffuser dans la gélose, un désinfectant plus efficace aurait-il une zone d'inhibition plus grande ou plus petite ?

Les références

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FINAL EXAM

39-3 The Reproductive System.
Sexual Development
The male Reproductive System.
The Female Reproductive System.
The Menstrual Cycle.
Sexually Transmitted Diseases.

39-4 Fertilization and Development.
Fertilization.
Early Development
Control of Development
Later Development.
Childbirth.
Multiple Births.
Early Years
Adulthood

40-1 Infectious Disease.
The Germ Theory of Disease.
Koch’s Postulates.
Agent of Disease.
How Diseases Are Spread.
Fighting Infectious Diseases.

40-2 The Immune System.
Nonspecific Defenses.
Specific Defenses
Acquired Immunity
Disorders.
Allergies.
Asthma
Autoimmune diseases.
AIDS, an Immunodeficiency Disease.


Without a robust definition of what is normal, assessment of observations as abnormal or abnormal is impossible. Thus, diagnostic laboratories go through extensive exercises to establish reference values that are relevant for their patient cohorts. To maximize the predictive value of normal ranges, factors that systematically affect the respective values, such as time of day, nutritional status (fasting vs postprandial), age, sex, height, and race, are considered in their definition. Spleen size is an integral part of abdominal ultrasonography (US) because both enlarged and small spleens can be indicative of a variety of physical conditions. In addition, splenomegaly may be a risk factor for splenic rupture (1–7). False-positive labeling of a patient as having splenomegaly can lead to medical tests that invariably will be negative, causing unnecessary anxiety to the patient as well as health care expenditure. Because of the potential risk of splenic rupture of an enlarged spleen, absence of splenomegaly has been mentioned as a requirement for peripheral blood stem cell donation (4,6,8,9) and as a requirement for participation in contact sports after infectious mononucleosis (5,10,11). The ability to recognize a spleen as abnormal inevitably requires generally accepted reference values. Currently, the literature states that 95% of adult spleens are less than 12 cm (9,12–15) or even 11 cm (16) in length. In smaller studies, it was noted that spleen length or volume showed a positive correlation with body height (10,11,17–20) and possibly with sex (17) however, to our knowledge, an effort to define normal values adjusted for these variables has not been made. The purpose of this study was to define height- and sex-corrected normal values for spleen length and volume determined with US.

The cost of programming and making accessible to the public the mobile application (hereafter referred to as “app”) “SplenoCalc” was borne by StadaVita, Bad Homburg, Germany, a manufacturer of dietary supplements. The free SplenoCalc app is available for iOS (https://itunes.apple.com/us/app/splenocalc/id1005559584?mt=8 (iOS)) and Android (https://play.google.com/store/search?q=splenocalc).

Volunteers

This retrospective study was comprised of data collected from volunteers under evaluation for allogeneic mobilized stem cell donation between 2002 and 2013 at German Red Cross Blood Service. Donors had provided written informed consent for stem cell donation and use of anonymized data and biologic materials for scientific and quality control purposes. Only cleared donors who had undergone abdominal US by one investigator (K.U.C., with >20 years of experience in US and who performed >75% of the US examinations in the patients referred to our program) were included in this study.

Volunteers provided a complete medical history and underwent full physical examination, blood pressure monitoring, 12-lead electrocardiography, abdominal US examination, and laboratory work-up, which included coagulation screening and the evaluation of complete blood count, C-reactive protein level, lactate dehydrogenase level, liver enzymes, renal and thyroid function, electrolytes, and serum protein electrophoresis. In addition, work-up included serologic evaluation for hepatitis A, B, and C, human immunodeficiency virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, toxoplasmosis, and syphilis. Only volunteers with a medical history devoid of diagnoses necessitating deferral from stem cell donation, normal physical examination, and nonpathologic laboratory values were considered for analysis. Specifically, and of relevance for this analysis, all volunteers were negative for immunoglobulin M for Epstein-Barr virus and cytomegalovirus, were not anemic, and had no evidence of ongoing infection and/or systemic inflammation, as any of these might potentially affect spleen size. The study contains data from three nonoverlapping cohorts—204 donors evaluated for the Deutsche Stammzellspenderdatei, German Stem Cell Donor Registry (2001–2006), whose spleen data were already on file from an independent donor safety study (21), used for hypothesis generation at the beginning of the analyses, 1026 donors (2011–2013) whose spleen measurements, sex, height, weight, age, and selected laboratory data were entered prospectively in a database specifically for the purpose of the analyses presented herein, and 75 repeat donors from the Deutsche Knochenmarkspenderdatei, German Bone Marrow Donor Registry, who were assessed twice (2004–2011)—extracted in November 2014 from the sonographer’s clinic information system. Evaluation and criteria for clearance or deferral followed nationally and internationally agreed upon criteria (National Stem Cell Guidelines, World Marrow Donor Association) (8). In the group of volunteers who were evaluated twice (designated repeat stem cell or lymphocyte donors), 6 months to 2 years after the first assessment, the same work-up was performed on both occasions.

US of the Spleen

US was performed by using a Nemio XG unit (Toshiba, Zoetermeer, the Netherlands) with a 3.5/5-MHz convex transducer probe. Spleen metrics were assessed by using defined standard algorithms (22). With the donor in the supine position, the examination started in the posterior axillary line in the approximate area of the 10th rib through an intercostal space to identify the longitudinal view of the spleen with the hilus. In this position, maximum length and width were measured (22). Respiratory maneuvers sometimes helped improve the visibility of the spleen. Turning the probe over the hilus by 90° from the plane of maximal spleen length provided the transverse image to measure spleen anteroposterior dimension (Fig 1).

Figure 1a: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (une) maximum spleen length and width and (b) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Figure 1b: Assessment of spleen size with US. Representative US images are shown to illustrate measurement of (une) maximum spleen length and width and (b) spleen anteroposterior dimension at hilus.

Analyses statistiques

Spleen volume at US was calculated by using the formula for a prolate ellipse (0.52 × length × anteroposterior dimension × width) (23,24). Body mass index (BMI) was calculated as kilograms per square meter. Pearson or Spearman correlation analysis was performed to estimate the association between variables, as appropriate. Differences between groups were detected by using the Student t test or the Mann-Whitney U test, as appropriate. Univariate and multivariate linear regression analyses were performed to determine predictors of the variability of spleen length and volume. In linear regression analysis, the adjusted R 2 gives the percentage of variability that is explained by a single variable, such as height or weight (univariate analysis), or a combination of variables (multivariate analysis). Because height was identified as the strongest factor affecting spleen size variability, formulae to calculate the upper limits of normal for spleen size on the basis of sex and height were developed. Because the number of individuals with the same height was too small for analysis, height was arbitrarily grouped into 5-cm intervals. The 95th percentile of spleen size was determined for each height group in men and women (considering only cohorts with ≥10 individuals). The formulae were derived from the regression curves, where oui is the upper limit of normal spleen size (95th percentile) and X the mean height of the height cohorts.

To validate the formulae, we calculated the upper limit of normal spleen size for each volunteer according to his or her sex and height. A volunteer’s spleen size was considered correctly classified as not enlarged if the difference between the calculated upper limit of spleen size and the observed spleen size was at least 0 a difference of less than 0 indicated that the spleen size was underestimated with the formula.

To estimate the stability of spleen size over time, the difference between the first and second spleen size measurement (first measurement minus second measurement) was calculated for each subject and the median difference determined.


Breast milk or formula?

The study by Chapkin and colleagues [1] is an important first step towards better understanding the biological mechanisms underlying the parallel development of host and microbiome during early life. They demonstrate the power of new experimental and analytical approaches that enable the simultaneous analysis of the microbiome and the host response. Such approaches will be critical in developing our understanding of the numerous factors that affect the development of the healthy host-microbiome consortium in human infants.

The authors' analysis of the effects of diet seems to support the commonly held view that breastfeeding has a beneficial role in early life [1]. However, it is important to caution against generalization. The results described here were derived from a small number of children and need to be confirmed in a larger population. More importantly, however, the main contribution of this work is the methodology developed that will enable a much more detailed analysis of the interactions between host and microbiome. This will allow a more nuanced evaluation of all the factors that affect child development, including mode of delivery, breastfeeding status, timing of introduction and composition of the solid food diet, and the many other factors that could have an impact on the development and well-being of children.


1.1 The Basics of Molecular Medicine 2

1.1.1 Topics of Molecular Medicine 2

1.1.2 Stages of Drug Development 3

1.2.1.3 Endoplasmic Reticulum and Golgi Apparatus 7

1.2.1.4 Peroxisome and Lysosome 8

1.3 DNA Replication and Gene Expression 10

1.3.4 Epigenetic Regulation of Gene Expression 19

1.3.6 Protein Degradation 24

1.4 Biological Communication 25

1.4.3 Signal Transduction 28

1.5.1 The Innate Immune System 30

1.5.1.1 The Complement System 31

1.5.2 The Adaptive Immune System 33

1.5.2.1 Cellular Immunity 33

2 Methods in Molecular Medicine 37

2.2 Quantitative Polymerase Chain Reaction 40

2.3 Next-Generation Sequencing 45

2.4 Animal Models in Biomedical Research 51

2.5.1 Fluorescence Microscopy 56

2.5.2 Flow Cytometry and Fluorescence-Activated Cell Sorting 58

2.5.3 Surface Plasmon Resonance 59

3 Genetic Disorders 61

3.1 Single-Gene Disorders 62

3.1.1 Autosomal Dominant Disorders 64

3.1.1.1 Familial Hypercholesterolemia 65

3.1.1.2 Polycystic Kidney Disease 67

3.1.1.4 Huntington&rsquos Disease 68

3.1.2 Autosomal Recessive Disorders 69

3.1.2.4 Xeroderma Pigmentosum 73

3.1.3 X-Linked Recessive Disorders 74

3.1.3.1 Red-Green Color Blindness 75

3.1.3.2 Duchenne and Becker Muscular Dystrophy 75

3.1.4 Mitochondriopathies 77

3.2 Polygenic Disorders 80

4 Molecular Oncology 85

4.1 Molecular Biology of Breast Cancer and Its Clinical Implications 88

4.1.1 Intrinsic Subtypes of Breast Cancer 88

4.1.1.2 Subclassification of TNBC 89

4.1.2 Molecular Profiling of Breast Cancer 89

4.1.3 Signaling Pathways 89

4.1.3.1 The Role of the Estrogen Pathway in Breast Cancer 90

4.1.3.2 Endocrine Therapy Resistance 90

4.1.3.3 The mTOR/PI3K Pathway and Endocrine Resistance 90

4.1.3.4 The CDK 4/6 Pathway 90

4.1.3.5 HER2 Pathway and HER2 Targeted Therapy 91

4.1.4 Angiogenesis Pathway 92

4.1.5 Other Biological Therapies/Approaches 93

4.2.1 Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer 93

4.2.1.1 Epidermal Growth Factor Receptor 93

4.2.1.2 Anaplastic Lymphoma Kinase 94

4.2.1.3 Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) 94

4.2.1.4 The Proto-Oncogene ROS1 95

4.2.1.5 The Proto-Oncogene BRAF 95

4.2.1.6 The Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) 95

4.2.1.7 The RET Proto-Oncogene 95

4.2.1.8 The MET Proto-Oncogene 95

4.2.1.9 Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) 95

4.2.1.10 Immune Checkpoint Inhibition 96

4.3 Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.1 Risk Factors for Hepatocellular Carcinoma 96

4.3.2 Molecular Biology of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.3 Development of Sorafenib for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma 97

4.3.4 Complexity of Cancer 98

4.4 Molecular Biology of Colorectal Cancer and Its Clinical Implications 99

4.4.1 Colorectal Cancer Carcinogenesis 99

4.4.1.1 Chromosomal Instability Pathway 100

4.4.1.2 Microsatellite Instability Pathway 100

4.4.1.3 CpG Island Methylator Phenotype (CIMP) Pathway 101

4.4.2 Hereditary Colorectal Cancers 101

4.4.2.1 Familial Adenomatous Polyposis 101

4.4.2.2 Management of FAP Patients 101

4.4.2.3 Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer 102

4.4.2.4 Management of HNPCC-Associated Germline Mutation Carriers 103

4.4.2.5 MUTYH-Associated Colorectal Cancer 103

4.4.2.6 Management of MAP Patients 103

4.4.3 Clinical Impact of Molecular Markers on the Management of Colorectal Cancer 103

4.4.3.1 MSI-H Status and Colorectal Cancer 103

4.4.3.2 Epidermal Growth Factor Receptor Pathway Targeting and Colorectal Cancer 103

4.4.3.3 RAS Mutations and Response to Anti-EGFR Therapy 104

4.4.3.4 BRAF Mutations and Colorectal Cancer 104

4.5 Molecular Biology of Renal Cell Carcinoma 105

4.5.1 Biology of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 105

4.5.2 Approved Drugs for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 106

4.5.3 Investigational Approaches for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma 107

4.5.4 Biology and Treatment of Papillary Renal Cell Carcinoma 108

4.5.5 Biology and Treatment of Chromophobe Renal Cell Carcinoma 108

4.5.6 Further Subtypes of Renal Cell Carcinoma 108

4.6 Molecular Biology of Prostate Cancer 109

4.6.1 Genes Associated with Hereditary Prostate Cancer 109

4.6.2 Tumor Suppressor Genes in Sporadic Prostate Cancer 110

4.7 Molecular Biology of Hematological Malignancies 114

4.7.1 The Importance of Cytogenetics in Diagnosis and Treatment Decision-Making 115

4.7.2 Recognition of a Genetic Basis for the Hematological Malignancies 117


Résumé

The discovery of cytokines as key drivers of immune-mediated diseases has spurred efforts to target their associated signalling pathways. Janus kinases (JAKs) are essential signalling mediators downstream of many pro-inflammatory cytokines, and small-molecule inhibitors of JAKs (jakinibs) have gained traction as safe and efficacious options for the treatment of inflammation-driven pathologies such as rheumatoid arthritis, psoriasis and inflammatory bowel disease. Building on the clinical success of first-generation jakinibs, second-generation compounds that claim to be more selective are currently undergoing development and proceeding to clinical trials. However, important questions remain about the advantages and limitations of improved JAK selectivity, optimal routes and dosing regimens and how best to identify patients who will benefit from jakinibs. This Review discusses the biology of jakinibs from a translational perspective, focusing on recent insights from clinical trials, the development of novel agents and the use of jakinibs in a spectrum of immune and inflammatory diseases.


Résumé

Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) capsid protein (CA) has become a target of antiviral drug design in recent years. The recognition that binding of small molecules to the CA protein can result in the perturbation of capsid assembly or disassembly has led to mathematical modeling of the process. Although a number of capsid assembly models have been developed using biophysical parameters of the CA protein obtained experimentally, there is currently no model of CA polymerization that can be practically used to analyze in vitro CA polymerization data to facilitate drug discovery. Herein, we describe an equilibrium model of CA polymerization for the kinetic analysis of in vitro assembly of CA into polymer tubes. This new mathematical model has been used to assess whether a triangular trimer of dimers rather than a hexagonal hexamer can be the basic capsomere building block of CA polymer. The model allowed us to quantify for the first time the affinity for each of the four crucial interfaces involved in the polymerization process and indicated that the trimerization of CA dimers is a relatively slow step in CA polymerization in vitro. For wild-type CA, these four interfaces include the interface between two monomers of a CA dimer (K = 6.6 μM), the interface between any two dimers within a CA trimer of dimers (K = 32 nM), and two types of interfaces between neighboring trimers of dimers, either within the same ring around the perimeter of the polymer tube (K = 438 nM) or from two adjacent rings (K = 147 nM). A comparative analysis of the interface dissociation constants between wild-type and two mutant CA proteins, cross-linked hexamer (A14C/E45C/W184A/M185A) and A14C/E45C, yielded results that are consistent with the trimer of dimers with a triangular geometry being the capsomere building block involved in CA polymer growth. This work provides additional insights into the mechanism of HIV-1 CA assembly and may prove useful in elucidating how small molecule CA binding agents may disturb this essential step in the HIV-1 life cycle.


Voir la vidéo: Déficit immunitaire - Docteur Mellal Yasmine (Décembre 2022).