Informations

Où les cellules B produisent-elles des anticorps ?

Où les cellules B produisent-elles des anticorps ?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

J'étais récemment à une conférence de la Société de leucémie et lymphome où un conférencier en oncologie a affirmé que tous des anticorps sont créés dans la moelle osseuse (je ne citerai pas son nom, car il était un grand conférencier, et je ne souhaite pas salir son nom s'il se trompait sur ce point particulier).

Wikipedia semble indiquer que les antigènes sont produits dans les "organes lymphatiques secondaires" ou occasionnellement dans la moelle osseuse, mais Wikipedia m'a déjà induit en erreur. Il me semble que l'évolution favoriserait la création d'anticorps à proximité de l'infection, et non loin dans la moelle osseuse ou les organes lymphatiques (comment les anticorps "sauraient-ils" revenir à l'infection d'origine ? Il serait très inefficace d'envoyer des anticorps dans tout le corps si l'infection est localisée.)

Mes questions sont les suivantes : quelqu'un pourrait-il « représenter » le voyage d'une cellule B typique dans tout le corps à partir du moment où la cellule B détecte un antigène jusqu'au moment où elle produit des anticorps (et si elle cesse plus tard de produire des anticorps, veuillez inclure cela) ?


L'oncologue semble se tromper.

Les anticorps sont créés dans tout le corps à l'intérieur des organes lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques) ou de tout autre tissu lymphatique associé aux muqueuses (MALT).

Les cellules B mûrissent dans la moelle osseuse et finissent leur maturité dans la périphérie, puis elles peuvent vivre dans les ganglions lymphatiques, le MALT, la rate, l'épiploon ou d'autres structures et elles peuvent créer des anticorps dans toutes ces structures.

En ce qui concerne votre question sur l'infection localisée, vous avez raison. Lorsqu'un agent pathogène pénètre dans le corps, les cellules B les plus proches se trouvent dans le ganglion lymphatique le plus proche de ce site et c'est donc là que la réponse anticorps aura lieu. C'est pourquoi lorsque vous avez un mal de gorge (infection de la gorge), vos amygdales sont enflées (ce sont aussi des organes lymphatiques).


Cellule mémoire B

Les cellules B mémoire sont générées pendant les réponses primaires aux vaccins T-dépendants. Ils ne produisent pas d'anticorps, c'est-à-dire qu'ils ne protègent pas, à moins qu'une réexposition à l'antigène n'entraîne leur différenciation en plasmocytes producteurs d'anticorps. Cette réactivation est un processus rapide, de sorte que les réponses de rappel sont caractérisées par l'augmentation rapide des titres plus élevés d'anticorps qui ont une plus grande affinité pour l'antigène que les anticorps générés lors des réponses primaires (tableau 2-6).

À l'exception peut-être des réponses aux vaccins viraux vivants, les réponses des anticorps vaccinaux sont réputées diminuer et éventuellement baisser en dessous des seuils protecteurs, à moins que l'exposition répétée à l'antigène ne réactive la mémoire immunitaire. Les cellules B mémoire sont générées en réponse à des antigènes T-dépendants, au cours de la réaction GC, en parallèle aux plasmocytes (Fig. 2-5). A leur sortie des GC, les cellules B mémoires acquièrent des propriétés de migration vers les zones extrafolliculaires de la rate et des ganglions. 72 Cette migration se produit par le sang, dans lequel les cellules B mémoire post-immunisation sont transitoirement présentes sur leur chemin vers les organes lymphoïdes.

Il est essentiel de comprendre que les cellules B mémoire ne produisent pas d'anticorps, c'est-à-dire qu'elles ne protègent pas. Leur participation à l'efficacité du vaccin nécessite un processus de prolifération et de différenciation induit par l'antigène. 72 Cette réactivation peut se produire en réponse à des agents pathogènes endémiques ou fréquents, à des micro-organismes colonisateurs ou à réaction croisée (« boosters naturels ») ou à une vaccination de rappel. L'activation induite par l'antigène des cellules B mémoire entraîne leur prolifération et leur différenciation rapides en plasmocytes qui produisent de très grandes quantités d'anticorps de plus haute affinité. 72 Comme l'affinité des Ig de surface des cellules B mémoire est augmentée, leurs besoins de réactivation sont inférieurs à ceux des cellules B naïves : les cellules B mémoire peuvent ainsi être rappelées par des quantités plus faibles d'antigène et sans aide des cellules CD4 + T. Les cellules mémoires spécifiques de l'antigène générées par la primovaccination sont beaucoup plus nombreuses (et mieux adaptées) que les cellules B naïves initialement capables de reconnaître l'antigène. Ainsi, une première caractéristique des réponses de mémoire (tableau 2-6) est de générer des niveaux d'anticorps significativement plus élevés que la primo-immunisation. Si tel n'était pas le cas, la génération effective de cellules B mémoire devrait être remise en question. 72

La réactivation, la prolifération et la différenciation des cellules B mémoire se produisent sans nécessiter l'induction et le développement de réponses GC. Ce processus s'achève donc beaucoup plus rapidement que celui des réponses primaires. Une fenêtre de 4 à 7 jours après Haemophilus influenzae b L'immunisation contre la PS a été signalée comme suffisante pour que des taux élevés d'anticorps vaccinaux spécifiques de la PS apparaissent dans le sang des nourrissons préalablement sensibilisés. 73 La rapidité avec laquelle les anticorps spécifiques de l'antigène apparaissent dans le sérum est donc une autre caractéristique des réponses secondaires ( Tableau 2-6 ). Une cinétique plus lente suggère que l'induction, la persistance et/ou la réactivation des cellules B mémoires pourraient avoir été sous-optimales.

Une autre caractéristique des cellules B mémoire est d'afficher et de sécréter des anticorps avec une affinité nettement plus élevée que ceux produits par les plasmocytes primaires, en raison de l'hypermutation somatique et de la sélection. 72 Le processus de maturation par affinité qui est initié au sein des GC se prolonge pendant plusieurs mois après la fin de la réaction GC. Par conséquent, les anticorps vaccinaux avec une avidité supérieure à la ligne de base (définie comme la somme des affinités spécifiques à l'épitope) pour l'antigène ne sont induits que lorsqu'un temps suffisant s'est écoulé après l'amorçage. 62,74,75 Un calendrier de vaccination « primo-rappel » « classique » doit donc laisser s'écouler 4 à 6 mois entre les doses d'amorçage et les doses de rappel, d'où le calendrier générique « 0–1–6 mois ». L'exposition secondaire à l'antigène (tableau 2-6) entraîne donc la production d'anticorps d'affinité plus élevée que les réponses primaires. 76 Il est à noter que cela peut ne pas être le cas lorsqu'un amorçage « naturel », par exemple par le biais de bactéries à réaction croisée, a eu lieu avant la vaccination.


De nouvelles connaissances sur les cellules B et pourquoi les humains peuvent produire des milliards d'anticorps anti-maladie

Identification et délimitation par cytométrie de flux de sous-populations de cellules cMyc+ GC B sélectionnées positivement. (A) workflow scRNAseq et stratégie de gating pour isoler les cellules spléniques cMyc+ GC B de souris cMycgfp/gfp. (B) Carte thermique illustrant les DEG hautement représentatifs dans chaque cluster. Ces DEG ont dépassé les seuils : premièrement, le seuil pour P 0,05 par comparaison multigroupe et deuxièmement, pour P ≤ 0,05 par comparaison à deux groupes (le cluster contre ≠ le cluster) et un changement log2 fois > 1. Fcer2a était le huitième gène enrichi dans le cluster cMyc+#1, mais il n'est pas répertorié dans le cluster car il est plutôt présenté comme le deuxième gène enrichi dans le cluster cMyc+#3. Les gènes codant pour les marqueurs clés qui sont utilisés pour délimiter les sous-populations de cellules cytométriques en flux cMyc + GC B (comme décrit en D) sont surlignés en rouge. (C) Carte thermique illustrant les cinq gènes marqueurs clés utilisés dans D. Les marqueurs ont été sélectionnés parmi 76 DEG (P 0,005, par comparaison multigroupe). (D) Des parcelles de cytométrie en flux représentatives illustrant la stratégie de gating pour délimiter les sous-populations de cellules cMyc + GC B. Les cellules spléniques GC B de souris C57BL/6 sont représentées par des points gris en tant que cellules de contrôle cMyc-GFPneg. La valeur moyenne ± SEM (15 souris) est indiquée dans chaque porte indiquée. Réponse des cellules spléniques GC B à SRBC au jour 7 chez des souris cMycgfp/gfp. Actes de l'Académie nationale des sciences (2021). DOI : 10.1073/pnas.2016425118

Aucune histoire en biologie n'est plus intrigante que celle impliquant les lymphocytes B et les processus complexes qui aboutissent à la production d'anticorps. -agents causants.

Le sujet des cellules B et de la production d'anticorps était autrefois le sujet obscur des biologistes et des médecins. Mais en proie à une pandémie mondiale qui a coûté la vie à plus de 2 millions de personnes, les inquiétudes concernant les anticorps et la réponse immunitaire sont devenues des sujets de reportages télévisés quotidiens.

La production d'anticorps est au cœur des préoccupations concernant la santé et la survie, telles que les chances de se remettre du COVID-19 et dans quelle mesure les vaccins peuvent prévenir l'infection par le SRAS-CoV-2. Au cours d'une vie, les humains sont capables de générer 10 000 milliards de molécules d'anticorps différentes, un nombre si stupéfiant qu'il soulève la question de savoir comment c'est possible.

Les anticorps sont des protéines, ce qui signifie que leur production est codée par des gènes. Mais le chiffre de 10 000 milliards présente ce qui semble être un dilemme mathématique critique. Comment le génome humain, composé de 30 000 gènes, peut-il produire 10 000 milliards d'anticorps différents ? Il semblerait impossible qu'une personne puisse fabriquer plus d'anticorps que de gènes existant dans le génome, qui devraient être des ordres de grandeur plus grands pour accueillir le grand nombre d'anticorps.

Il s'avère que l'évolution a produit des mécanismes pour résoudre ce décalage. Les humains peuvent générer une réserve apparemment infinie d'anticorps en réunissant des segments de gènes séparés avant qu'ils ne soient transcrits. Le processus est appelé hypermutation somatique, qui permet aux cellules B de muter les gènes qu'elles utilisent pour produire des anticorps. Ce processus étonnant permet aux cellules B de produire des anticorps qui se lient fortement au SRAS-CoV-2 ou à tout autre virus ou espèce bactérienne qui envahit le corps.

Ces événements biologiques extraordinaires - les anticorps personnalisés et les cellules B formant des souvenirs des envahisseurs - ont lieu dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques, un monde en soi avec des démarcations «géographiques» de zones sombres et claires. Le centre germinatif est l'endroit où les cellules B s'activent et prolifèrent. C'est également là que diverses classes d'immunoglobulines - les anticorps - qui sont des produits des cellules B, se transforment en différentes classes d'immunoglobulines - IgA, IgD, IgE, IgG et IgM. Dans les centres germinatifs, les immunoglobulines augmentent également leur affinité pour les antigènes, fragments d'infiltrateurs que les anticorps reconnaissent comme dangereux et cherchent à détruire.

Des recherches en cours à Londres innovent dans la compréhension de l'activité du centre germinatif - comment les cellules B s'activent et comment les immunoglobulines atteignent leur ampleur et leur diversité étonnantes. Les cellules B n'entrent pas à volonté dans les zones claires et sombres des ganglions lymphatiques. Leur entrée et leur sortie de ces régions critiques dépendent d'une variété de facteurs, chacun visant à produire des types spécifiques de cellules B et des flots d'anticorps hautement spécifiques.

Une cellule B peut être une cellule plasmatique dont le rôle est de sécréter de grandes quantités d'anticorps ou, une cellule B peut être une cellule B mémoire, qui se forme à l'intérieur des centres germinatifs après une infection primaire. Les cellules mémoire B peuvent survivre pendant des décennies. Leur rôle est de « se souvenir » d'un agent infectieux, l'antigène.

L'enregistrement d'une cause antérieure de maladie accélère la réponse la prochaine fois que le même antigène est rencontré. Il existe d'autres cellules B dans les centres germinatifs, certaines dans des phases intermédiaires de développement.

L'équipe basée à Londres du Laboratoire d'immunité et de cancer du Francis Crick Institute étudie un processus connu sous le nom de maturation d'affinité à l'intérieur des centres germinatifs des ganglions lymphatiques.

La maturation par affinité est le processus au cours duquel les anticorps développent leurs fortes affinités pour les antigènes. Un antigène peut être un fragment d'un virus ou un fragment d'une bactérie, par exemple, qui sont amenés aux centres germinatifs par les cellules dendritiques. Les dendritiques ne se contentent pas de sonner l'alarme sur le danger, ils présentent la preuve. Les cellules T se trouvent également dans les centres germinatifs et sont les pivots de la réponse immunitaire globale, jouant même un rôle en aidant les cellules B à mûrir. Les centres germinatifs sont des ruches d'activité.

"La maturation de l'affinité dépend de l'efficacité avec laquelle les centres germinatifs sélectionnent positivement les cellules B dans la zone claire, où les cellules dendritiques déposent des fragments d'un infiltrant", ont écrit le Dr Rinako Nakagawa et une équipe du Crick Institute. Leur analyse approfondie des activités dans les centres germinatifs est publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences.

"Les cellules B du centre germinatif sélectionnées positivement recirculent entre la zone claire et la zone sombre et se différencient finalement en plasmablastes et en cellules B mémoire", rapportent Nakagawa et l'équipe du Crick Institute.

L'équipe de recherche a souligné que "les cellules B de la zone claire sont sélectionnées dans les centres germinatifs d'une manière dépendante du cMyc, avant la migration de la zone sombre". Cela signifie que cMyc contrôle les activités dans les centres germinatifs.

L'oncogène cMyc fonctionne également comme un régulateur du cycle cellulaire. C'est un facteur de transcription multifonctionnel conduisant une gamme d'activités nécessaires à la division cellulaire rapide. Il inhibe également l'expression de gènes ayant des fonctions anti-prolifératives. En raison de sa capacité à induire l'apoptose, l'expression de cMyc est étroitement régulée.

Comme Nakagawa et ses collègues l'ont découvert, cMyc est également intimement impliqué dans les mécanismes du centre germinatif, jouant un rôle dans la formation et le maintien des centres dans les ganglions lymphatiques dans tout le corps. Il s'agit d'une protéine de 62 kilodaltons composée de 439 acides aminés et appartenant à la classe hélice-boucle-hélice des facteurs de transcription à glissière.

"Cette étude redéfinit la sélection positive des cellules B du centre germinatif comme un processus dynamique qui assure le maintien d'un large éventail d'affinités dans les centres germinatifs", ont écrit Nakagawa et ses collègues. "Nous avons découvert que la division cellulaire dépendante de l'affinité se produisait dans la zone claire et que ce processus n'est donc pas limité à la zone sombre."

Alors que les recherches du Crick Institute redéfinissent les mécanismes dans les zones claires et sombres, leurs travaux s'appuient également sur des études qui remontent à des décennies pour élucider comment les cellules B et les anticorps deviennent des forces clés de la défense immunitaire.

L'histoire derrière la capacité humaine à produire des milliards d'anticorps est l'une des plus étonnantes de la nature et met en évidence pourquoi le système immunitaire des mammifères est l'un des réseaux de surveillance et de réponse les plus complexes de l'univers connu.

En effet, les systèmes immunitaires des humains et des autres animaux ont développé des mécanismes génétiques qui leur permettent de générer un nombre incroyablement élevé d'anticorps. En joignant des segments de gènes séparés avant qu'ils ne soient transcrits, une abondance d'anticorps peut être produite. Tous les mammifères n'utilisent pas les mêmes stratégies, mais le résultat final est une armée moléculaire d'immunoglobulines combattant la maladie que le corps adapte pour combattre les infiltrés.


Immunophénotypage des lymphocytes B

Les cellules B sont des médiateurs de la réponse humorale ou de l'immunité à médiation par les anticorps. En étudiant ce groupe cellulaire particulier, nous en apprenons davantage sur le fonctionnement interne du système immunitaire, ce qui augmente par conséquent notre conscience des causes possibles derrière une variété de maladies auto-immunes et de cancers. Une vaste recherche immunologique ouvre des perspectives précieuses sur les mesures futures qui pourraient être prises pour traiter ces pathologies.

Développement de la cellule souche à la cellule B

La génération de la cellule B commence dans la moelle osseuse où les cellules souches donnent naissance aux cellules lymphoïdes. Tout au long de chaque étape de développement, le locus de l'anticorps, un site où un antigène interagit avec la cellule, subit une recombinaison génétique. Cette recombinaison est spécifique au stade de développement de la cellule B. Le développement commence avec la cellule pro-B, qui exprime Igα et Igβ. La cellule mûrit davantage dans la cellule pré-B qui exprime le récepteur des cellules pré-B (Igμ) à sa surface. La maturation dans la moelle osseuse se termine par la cellule B naïve qui exprime le récepteur des cellules B (contenant IgM et IgD) capable de reconnaître un antigène. Ces cellules quittent ensuite la moelle osseuse et pénètrent en périphérie (Cambier JC, et al. Nat Rev Immunol. 2007).

Sous-types de cellules B conventionnelles

Les cellules B conventionnelles, également appelées cellules B-2, se différencient en fin de compte en l'un des deux sous-types courants lors de l'activation :

  • Cellules plasmatiques B : une cellule plasmatique est la sentinelle du système immunitaire. La cellule B naïve circule dans tout le corps. Lorsqu'il rencontre un antigène unique, le plasmocyte absorbe l'antigène par endocytose médiée par le récepteur. Les particules antigéniques sont transférées à la surface cellulaire, chargées sur les molécules du CMH II et présentées à une cellule T auxiliaire. La liaison de la cellule T auxiliaire au complexe MHC II-antigène active la cellule B. La cellule B activée traverse une période de prolifération rapide et d'hypermutation somatique. La sélection se produit pour les cellules qui produisent des anticorps avec une affinité élevée pour cet antigène particulier. Une fois différenciées en phase terminale, les cellules B du plasma ne sécrètent que des anticorps spécifiques de cet antigène et ne peuvent plus générer d'anticorps contre d'autres antigènes.
  • Cellules B mémoires : les cellules mémoires sont gardées en réserve, dans les centres germinatifs du système lymphatique, pour le moment où le système immunitaire retrouve un antigène spécifique. Au cours de toute exposition répétée, la cellule T auxiliaire folliculaire amène la cellule mémoire à se différencier en une cellule B plasmatique qui a une plus grande sensibilité à cet antigène spécifique. Cela permet au système immunitaire de déclencher une réponse plus rapide et plus puissante qu'auparavant.

Les autres sous-types de cellules B comprennent :

  • Cellules B-1 : un sous-type mineur, seulement environ 5 % chez l'homme, de cellules B fœtales auto-renouvelées qui agissent de la même manière que les plasmocytes. Les cellules B-1 sont principalement présentes pendant la vie fœtale et néonatale.
  • Cellules B de la zone marginale (MZ) : cellules B mémoire matures qui ne se trouvent que dans la zone marginale de la rate. Ces cellules peuvent être activées par ligature du récepteur de type Toll et pas nécessairement par le récepteur des cellules B.
  • Cellules B folliculaires (FO) : ce sont des cellules B matures mais inactives. Ce sous-ensemble de cellules B se trouve principalement dans les follicules de la rate et des ganglions lymphatiques. L'activation de ces cellules nécessite l'aide de cellules T. Les cellules FO B peuvent se différencier en cellules B plasma ou mémoire.
  • Cellules B régulatrices (Breg) : les cellules Breg régulent négativement la force de la réponse immunitaire et de l'inflammation en sécrétant des messages chimiques appelés cytokines, comme l'IL-10. Bien que ces cellules constituent une petite partie de la population de cellules B (

Immunophénotypage des cellules B par cytométrie en flux

Les cellules B immatures expriment CD19, CD 20, CD34, CD38 et CD45R, mais pas les IgM. Pour la plupart des cellules B matures, les marqueurs clés comprennent l'IgM et le CD19, un récepteur protéique pour les antigènes (Kaminski DA. Front Immunol. 2012). Les cellules B activées expriment CD30, un régulateur de l'apoptose. Les cellules B du plasma perdent l'expression de CD19, mais gagnent en CD78, qui est utilisé pour quantifier ces cellules. Les cellules B mémoire peuvent être immunophénotypées en utilisant l'expression de CD20 et CD40. Les cellules peuvent être catégorisées davantage à l'aide de CD80 et PDL-2 quel que soit le type d'immunoglobuline présent à la surface cellulaire (Zuccarino-Catania GV et al. Nat Immunol. 2014.). Globalement, les cytokines (telles que l'interlukeine-10) et les chimiokines impliquées dans le récepteur 3 des chimiokines jouent un rôle important dans la transmission des messages biologiques pour conduire la réponse immunitaire.

Un tableau des sous-types courants de cellules B avec quelques marqueurs cellulaires qui peuvent être utiles pour la cytométrie en flux :


Les cellules B produisent des anticorps "lorsque le danger appelle, mais pas quand il murmure", rapportent les scientifiques

Les cellules B du système immunitaire nous protègent des maladies en produisant des anticorps, ou « balles intelligentes », qui ciblent spécifiquement les envahisseurs tels que les agents pathogènes et les virus tout en laissant les molécules inoffensives seules. Mais comment les cellules B déterminent-elles si une menace est réelle et s'il faut commencer à produire ces armes ?

Une équipe internationale de scientifiques de la vie montre dans le numéro du 16 mai de la revue Science comment et pourquoi ces cellules ne répondent qu'aux véritables menaces.

"Il est essentiel que les cellules B répondent complètement ou pas du tout. Tout ce qui se trouve entre les deux provoque la maladie », a déclaré l'auteur principal de l'étude, Alexander Hoffmann, professeur de microbiologie, d'immunologie et de génétique moléculaire au Collège des lettres et des sciences de l'UCLA. « Si les cellules B réagissent de manière molle lorsqu'il y a un véritable agent pathogène, vous avez un déficit immunitaire, et si elles répondent de manière inappropriée à quelque chose qui n'est pas un véritable agent pathogène, alors vous avez une maladie auto-immune. »

Les anticorps produits par les cellules B attaquent les antigènes et les molécules mdash associés aux agents pathogènes, aux microbes et aux virus. Un capteur à la surface des cellules est destiné à reconnaître un antigène spécifique, et lorsque le capteur rencontre cet antigène, il envoie un signal qui permet à l'armée de cellules B du corps de réagir rapidement. Cependant, il peut y avoir des molécules similaires à proximité qui sont inoffensives. Les cellules B devraient ignorer leurs signaux et mettre fin à ce qu'elles ne parviennent pas à faire dans les maladies auto-immunes.

Alors, comment les cellules B décident-elles de commencer à produire des anticorps ?

"Ces cellules immunitaires sont quelque peu malentendantes, ce qui est approprié car les réponses immunitaires puissantes et potentiellement destructrices ne devraient entrer en action que lorsque le danger appelle, pas lorsqu'il chuchote", a déclaré Hoffmann.

Les cellules B ne réagissent que lorsqu'un seuil assez élevé est atteint, rapportent Hoffmann et ses collègues. Un signal &mdash faible ou modéré d'une molécule inoffensive, par exemple &mdash n'obtient aucune réponse, ce qui réduit le risque de fausses alarmes.

"C'est comme l'airbag de votre voiture, qui ne sera déployé que si vous en avez vraiment besoin", a déclaré Hoffmann. "Vous pouvez imaginer que si l'airbag était mal conçu et si vous freinez très fort ou avez un léger accident, il pourrait se déployer lentement et être inutile. Vous voulez qu'il se déploie complètement ou pas du tout. C'est ce que fait la cellule B lorsqu'elle décide si elle est confrontée à quelque chose de vraiment pathogène ou inoffensif. Aucune cellule B ne répond partiellement."

Nous avons des milliards de cellules B, et chacune crée ce seuil à travers un circuit moléculaire impliquant deux molécules. L'une de ces molécules, connue sous le nom de CARMA1, active l'autre, IKKb, qui active davantage la première.

"La rétroaction positive entre les deux provoque une croissance infinie, et une fois que vous l'avez déclenchée, il n'y a aucun moyen de l'éteindre jusqu'à ce que les balles intelligentes soient tirées", a déclaré Hoffmann, dont les recherches visent à comprendre et à décoder le langage des cellules. "Mais une deuxième caractéristique de la rétroaction positive est qu'elle ne peut créer qu'un seuil au-dessus duquel cette activation incontrôlée se produit."

Lui et ses collègues ont développé des équations mathématiques basées sur le circuit moléculaire et ont ensuite pu simuler virtuellement les réponses des cellules B. Les prédictions résultantes de l'équipe ont été testées expérimentalement par leurs collaborateurs au Laboratoire des systèmes cellulaires intégrés du Centre japonais RIKEN pour les sciences médicales intégratives. Dans une partie de l'étude, les chercheurs ont effectué des mutations spécifiques dans IKKb afin qu'il ne puisse pas renvoyer à CARMA1. Ils ont également fait des mutations dans CARMA1 pour l'empêcher de recevoir le signal d'IKKb. Dans les deux cas, les cellules B ont répondu partiellement, parfois, comme un airbag qui se gonflait faiblement.

"C'est devenu une réponse de zone grise plutôt qu'une réponse en noir et blanc", a déclaré Hoffmann, qui construit des modèles mathématiques de biologie.

(L'image principale accompagnant cette version l'illustre. Le seuil est de 0, et dans des circonstances normales, les cellules B, représentées en bleu, l'ont clairement dépassé ou ne l'ont pas atteint. Mais lorsque le circuit a été modifié, de nombreuses cellules B, en vert, est tombé juste légèrement au-dessus ou en dessous du seuil.)

La recherche pourrait conduire à un meilleur diagnostic de la maladie si les patients atteints d'une maladie auto-immune, comme le lupus, présentaient un défaut dans ce circuit moléculaire.

Les co-auteurs de l'étude comprenaient Mariko Okada-Hatakeyama, professeur au Japan&rsquos RIKEN Center, et Marcelo Behar, chercheur postdoctoral au laboratoire Hoffmann&rsquos qui a maintenant accepté un poste de professeur adjoint à l'Université du Texas, Austin.

Les sources de financement de la recherche comprenaient des subventions fédérales accordées à Hoffmann par le National Cancer Institute et le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (subventions R01CA141722, R01AI083453), faisant toutes deux partie des National Institutes of Health, et le financement d'Okada-Hatakeyama du Cell Innovation Program. du ministère japonais de l'Éducation, de la Culture, des Sports, de la Science et de la Technologie et de la Société japonaise pour la promotion de la science.

Recherche Hoffmann&rsquos : Corriger les problèmes de communication cellulaire

De nombreuses maladies sont liées à une mauvaise communication dans les cellules, a déclaré Hoffmann. Dans d'autres recherches, lui et ses collègues ont montré pour la première fois qu'il est possible de corriger un certain type de mauvaise communication cellulaire impliquant la connexion de récepteurs à des gènes contrôlés pendant l'inflammation et sans effets secondaires graves. Cette recherche, financée par le gouvernement fédéral par le NIH, a été publiée dans la revue Cell le 10 octobre 2013.

Hoffmann et ses collègues pourraient être en mesure de développer des stratégies thérapeutiques qui ne se contentent pas d'inhiber ou de fermer les lignes de communication défectueuses dans les cellules malades, mais qui corrigent en fait le malentendu. (Ils ont déjà accompli cela avec des cellules dans une boîte de Pétri. Leur prochaine étape consiste à voir si cela peut être fait chez un animal, puis chez un humain.)


Réponse immunitaire

Les agents pathogènes sont des organismes qui causent des maladies. Nous sommes tous adaptés pour éviter que ceux-ci ne pénètrent dans notre corps en premier lieu. Si un agent pathogène parvient à se faufiler, notre système immunitaire entre en action, activant divers types de globules blancs pour fabriquer des anticorps et tuer l'agent pathogène.

Barrières pour empêcher l'entrée d'agents pathogènes

Notre corps a plusieurs barrières défensives pour éviter que nous soyons infectés par des agents pathogènes. Par exemple:

Nos cavités corporelles (par exemple, les yeux, le nez, la bouche, les organes génitaux) sont bordées d'un muqueuse qui contiennent une enzyme appelée lysozyme. Le lysozyme tue les bactéries en endommageant leurs parois cellulaires, les faisant éclater.

Notre peau agit comme une barrière physique pour empêcher les agents pathogènes de pénétrer à l'intérieur de nous. Si notre peau est coupée ou blessée, notre sang coagule rapidement pour minimiser l'entrée d'agents pathogènes.

Les trachée (trachée) contient des cellules caliciformes qui sécrètent du mucus. Les agents pathogènes que nous inhalons sont piégés dans le mucus, qui est entraîné vers l'estomac par l'action des cellules épithéliales ciliées.

Notre estomac contient des sucs gastriques très acide - ceux-ci dénatureront les protéines et tueront tous les agents pathogènes qui ont été ingérés dans nos aliments et nos boissons.

L'intérieur de nos intestins et la surface de notre peau sont recouverts de bactéries inoffensives qui entreront en compétition avec tous les organismes pathogènes et réduiront leur capacité à se développer.

Barrières contre l'entrée d'agents pathogènes dans le corps.

Réponse immunitaire non spécifique

Les réponse immunitaire non spécifique est notre réponse immédiate à l'infection et est réalisée exactement de la même manière quel que soit l'agent pathogène (c'est-à-dire qu'elle n'est pas spécifique à un agent pathogène particulier). La réponse immunitaire non spécifique implique inflammation, la production de interférons et phagocytose.

Inflammation - les protéines qui se trouvent à la surface d'un agent pathogène (antigènes) sont détectées par notre système immunitaire. Les cellules immunitaires libèrent des molécules pour stimuler vasodilatation (l'élargissement des vaisseaux sanguins) et de rendre les vaisseaux sanguins plus perméable. Cela signifie que davantage de cellules immunitaires peuvent arriver sur le site de l'infection en sortant de la circulation sanguine et dans le tissu infecté. L'augmentation du flux sanguin est la raison pour laquelle une partie enflammée de votre corps semble rouge et enflée.

Production d'interférons - si l'agent pathogène qui vous a infecté est un virus, les cellules de votre corps qui ont été envahies par le virus vont commencer à fabriquer des protéines anti-virales appelées interférons. Ils ralentissent la réplication virale de trois manières différentes :

Stimuler inflammation pour amener plus de cellules immunitaires sur le site de l'infection

Inhiber les Traduction de protéines virales pour réduire la réplication virale

Activer les cellules tueuses T détruire les cellules infectées

Phagocytose

Les phagocytes sont un type de globule blanc qui peut détruire les agents pathogènes - les types de phagocytes comprennent les macrophages, les monocytes et les neutrophiles. Ils détectent d'abord la présence de l'agent pathogène lorsque récepteurs sur sa surface cellulaire se lient aux antigènes de l'agent pathogène. Le phagocyte enroule alors son cytoplasme autour de l'agent pathogène et engloutit ce. L'agent pathogène est contenu dans un type de vésicule appelée phagosome. Un autre type de vésicule, appelé lysosome, qui contient enzymes digestives (lysozymes) fusionnera avec le phagosome pour former un phagolysosome. Les lysozymes digèrent l'agent pathogène et le détruisent. L'agent pathogène digéré sera retiré du phagocyte par exocytose mais ils garderont certaines molécules d'antigène à présenter à la surface de leurs cellules - cela sert à alerter d'autres cellules du système immunitaire de la présence d'un antigène étranger. Le phagocyte est maintenant appelé un cellule présentatrice d'antigène (APC).


Différenciation et activation des cellules B

Les cellules B se différencient dans la moelle osseuse. Au cours du processus de maturation, jusqu'à 100 000 milliards de clones différents de cellules B sont générés, ce qui est similaire à la diversité des récepteurs antigéniques observée dans les cellules T.

Une fois que les cellules B sont activées par leur liaison à l'antigène, elles se différencient en plasmocytes. Les cellules plasmatiques quittent souvent les organes lymphoïdes secondaires, où la réponse est générée, et migrent vers la moelle osseuse, où tout le processus de différenciation a commencé. Après avoir sécrété des anticorps pendant une période spécifique, ils meurent, car la majeure partie de leur énergie est consacrée à la fabrication d'anticorps et non à leur entretien. Ainsi, on dit que les plasmocytes sont différenciés en phase terminale.

Les cellules B mémoire fonctionnent d'une manière similaire aux cellules T mémoire. Ils conduisent à une réponse secondaire plus forte et plus rapide par rapport à la réponse primaire, comme illustré ci-dessous.


Biologie MCAT : Anticorps et Antigènes

Les réactions d'hypersensibilité se produisent lorsque les tissus corporels sont affectés par une réaction immunitaire anormale. Le résultat est des dommages aux tissus normaux et une maladie clinique. Une allergie aux arachides est un exemple de réaction d'hypersensibilité, mais il existe trois grandes classes supplémentaires.

Une classe implique la production ou le dépôt anormal d'anticorps. Les anticorps sont des molécules dérivées des cellules B qui adhèrent normalement aux agents pathogènes, les rendant incapables de poursuivre une infection. Cependant, lorsque des anticorps sont produits contre des tissus normaux, une maladie peut en résulter. La figure 1 représente une structure schématique d'un anticorps.

Les anticorps peuvent être divisés en deux chaînes peptidiques : lourde et légère. Les chaînes lourdes forment le squelette de l'anticorps et sont attachées aux chaînes légères via une liaison covalente. Chaque chaîne lourde et légère est ensuite divisée en régions constantes et variables. Les régions variables présentent une variété moléculaire, générant une identité chimique unique pour chaque anticorps. Ces modèles uniques aident à garantir que le corps peut produire des anticorps pour reconnaître de nombreux modèles moléculaires possibles sur les agents pathogènes envahissants.

Contrairement aux lymphocytes B, les lymphocytes T ne fabriquent pas d'anticorps. Les lymphocytes T sont importants dans l'exécution de l'immunité cytotoxique, telle que la neutralisation des cellules infectées par le virus. Un scientifique étudie la réponse des lymphocytes T chez un mammifère et découvre que ses lymphocytes T CD8+ interagissent avec une protéine de surface présente sur de nombreux types de cellules différents dans son organisme modèle. Cette protéine est très probablement __________ .


Q&A : Cellules B et anticorps dans COVID-19 : à quoi ressemble 'good' ?

Le jeudi 13 août, notre webinaire « Connecting on Coronavirus » a été présenté par BSI Trustee Professeur Deborah Dunn-Walters sur le thème de 'Cellules B et anticorps – à quoi ressemble le « bon » ?' Si vous avez manqué le webinaire en direct, vous pouvez le rattraper et le regarder à nouveau ici.

Professor Deborah Dunn-Walters is Professor of Immunology, Head of Immunology Section and Lead for Lifelong Health Research Theme at the University of Surrey. We hear a lot about the production of antibodies against SARS-CoV-2, but not all B cells go on to produce antibodies, and of those that do, some produce a different type of antibodies than others. Making good antibodies without making potentially harmful ones is the goal of vaccines, but do we know how to tell the difference easily? In this webinar, Professor Dunn-Walters provided us with a summary of research to date and posed some key questions for areas to research in the future.

Unfortunately, we lost the internet connection during the Q&A at the end of the webinar. However, the audience had sent a substantial number of questions in and Professor Dunn-Walters very kindly took the time answer some of these for this blog.

Given what we currently know about the production of antibodies and COVID-19, what implications does this have for understanding the results of antibody tests against the disease? If I have antibodies, does that mean I’m immune to future infection?

Graphic from BSI resources on COVID-19 testing

Deborah Dunn-Walters: There is a lot of variability in antibody response between people and in the results depending on which method is used to measure the antibody. Antibodies may not be seen early in the disease in SARS-CoV-2 positive patients but are likely to be seen by 20 days after initial infection. IgM and IgA antibodies would not be detected a couple of months after recovery, but IgG would be there for longer. You are more likely to develop antibodies that can be picked up by a standard antibody test if you had a more severe disease than someone who was asymptomatic or only had mild disease.

A positive test using a method that is 100% specific, means that you have had the disease. If a test were, for example, 99.7% specific then a positive result would mean that you are highly likely to have had the disease, but 3 in every thousand results might be a false positive.

A negative test could mean that either you haven’t had the virus at all, or that you did have the virus but it was such a mild/asymptomatic infection you didn’t make antibodies or that any antibodies made are in such low quantity that an antibody test is not sensitive enough to detect them. A recent study of 341 volunteers with a previous positive PCR test showed that even after correcting for the lack of sensitivity of the test there were 4% negative results. 1

Either way, because we do not yet have an answer as to whether the presence of antibodies indicates immune protection against infection we can only use antibody tests to estimate disease prevalence, not to assess our level of immunity.

Do you think that any of the antibodies produced in response to COVID-19 might cross-react with antibodies produced for the other coronaviruses that infect humans (and which cause common colds)?

DDW: Oui. The systems serology paper by Butler et al. presented in the webinar shows that there are antibodies produced in COVID-19 patients, in both serum and nasal washes, that react with other common coronaviruses. 2

Do you have any further thoughts about the use of convalescent serum containing high levels of antibodies for severe COVID-19 patients. Is there any evidence that it is helping recovery?

DDW: If my hypothesis is correct, that later antibodies are more matured than the antibodies made early in the disease, then it follows that antibodies from convalescent patients will be useful. For example, they may be of higher affinity and have different levels of sugars on them. There has been no evidence of harm from convalescent serum and randomised controlled trials are ongoing. Indications are that transfusion at an early stage with convalescent plasma containing high levels of IgG would be of use. 3

What determines low or high antibody titers in COVID-19? For example, the amount of virus, or how many B-cells recognise the antigen, or both?

DDW: Firstly, I am very keen to stress the distinction between correlation of two factors versus “determination” or “causation” between one and the other. The observations we make about COVID-19 now are correlations. Plus, I don’t yet know of any quantitative studies of antigen-specific B cells during the disease, so this is difficult to answer. In cases with high virus titres and severe disease you will see high levels of antibody.

Some reports suggest that there is T cell depletion in COVID-19. Will this affect T-dependent B cell response in COVID-19 and subsequent antibody formation?

DDW: I certainly think this is an issue. Helper T cells are needed to help both Killer T cells and B cells. A B cell in the germinal centre needs T cell help to survive when it is affinity maturing its antibody. I should also mention that B cells are excellent antigen presenting cells to help activate T cells. You need both for the best responses.

Do you think that the generation of appropriate memory B cells is more important than having long-lived antibodies in building immunity to COVID-19?

DDW: I would like to have both. Having long-lived neutralising antibody circulating in the blood (or present in the nose) is good because the antibody can block infection in the first place. Having memory B cells is also good because the cells can reactivate quickly in response to challenge and replenish the long-lived antibody producing cells. It may be possible to improve the antibody even further if a memory B cell enters a new germinal centre reaction the second time round. This might be an opportunity to slightly adjust the antibody in case the virus had changed a little in the meantime.

What implications does the half-life of COVID-19 antibodies have for vaccine development and for the type of approach that might be successful?

DDW: My personal hope is that the response to vaccines would be different than the response to disease. If in the disease the B and T cells decrease and this hinders the type of response that makes high affinity antibodies, perhaps in a vaccine the response is more controlled – more T-dependent response and less extrafollicular response. So better longer-lived antibodies and memory B cells will be made from the beginning. This is my conjecture and hope not fact.

We’d like to thank Professor Deborah Dunn-Walters for her time and expertise in both presenting and answering these questions. You can watch the full webinar ici.


How are Antibodies Produced?

How are Antibodies Produced?
Although detailed mechanics of the immune response are beyond the scope of this site, it is useful, in the context of developing a custom antibody, to have an overview of how antibodies are produced by the immune system.

When an organism’s immune system encounters a foreign molecule (typically a protein) for the first time, specialized cells such as macrophages and dendritic cells capture the molecule and begin breaking it down so that it can present these antigens to B cell lymphocytes.

Once Antigen Presentation to the B cell lymphocytes has occurred, a process known as Somatic Hypermutation allows the B cell to begin coding for a new antibody that will contain a unique Antigen Binding Site in the variable region that is capable of binding specifically to an epitope from the antigen.

Each B cell lymphocyte produces one unique antibody against one unique epitope.

Once antibodies with sufficient specificity to the epitope can be encoded, the B cell begins to release antibodies into the bloodstream. These antibodies then bind specifically with the foreign molecule and allow the immune system to eliminate the molecule from the system.

In some cases, these antibodies can disable pathogens such as viruses directly due to the binding action. In other cases, such as with bacterial pathogens, these antibodies bind to surface proteins on the bacterium’s surface, thereby signaling to the rest of the immune system that the pathogen should be destroyed.

After the foreign molecule has been eliminated, B cells remain in the bloodstream ready to produce antibodies if the antigen is encountered again.

From the perspective of developing a custom antibody against a protein antigen, the immune system captures the protein, breaks it down into individual epitopes and presents these epitopes to the B cells so that development of antibodies specific to those epitopes can begin. These antibodies can then be collected directly in the serum or by isolating the individual B cells that produce antibody against the epitope of interest. With a full-length protein antigen, there will typically be multiple B cells generating antibodies against multiple epitopes from different regions of the protein.