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Les mutations s'accumulent-elles beaucoup plus rapidement que celles sélectionnées ?

Les mutations s'accumulent-elles beaucoup plus rapidement que celles sélectionnées ?


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Je veux juste voir le taux d'accumulation de mutations dans les populations humaines. Par rapport à la vitesse à laquelle les mutations sont sélectionnées. Je voulais juste vérifier si le génome se détériore


Bienvenue sur Biology.SE

Le taux d'apparition de nouvelles mutations est-il plus élevé que le taux auquel les allèles se fixent aujourd'hui chez l'homme ?

Les populations humaines explosent ! La diversité génétique au sein d'une population est fonction de la taille effective de sa population. Comme l'expansion de la population humaine est extrêmement récente, nous devons nous attendre à ce que notre diversité génétique soit bien inférieure à ce que l'on pourrait attendre de la taille et de la structure de notre population. Donc, oui, la diversité génétique augmente actuellement, ou en d'autres termes, plus de mutations apparaissent qu'il n'y a d'allèles qui se fixent.

Le génome se détériore-t-il ?

Je ne suis pas sûr de ce que vous entendez par « le génome se détériore » mais la réponse à « le génome se détériore-t-il ? » est probablement non!

En fait, les populations plus importantes ont tendance à souffrir d'une charge de dérive moindre et, en tant que telle, notre aptitude moyenne serait plutôt en augmentation. Cependant, étant donné la taille de la population, je doute que cela fasse une différence aussi importante.

D'autre part, la médecine affecte grandement notre environnement et réduit la force de la sélection purificatrice. En conséquence, les populations modernes seraient finalement moins en forme que nos ancêtres si elles étaient placées dans l'environnement vécu par notre ancêtre (c'est-à-dire un environnement avec peu ou pas de médicaments). Mais cela ne sera pas vrai dans notre environnement actuel.

Prérequis pour comprendre la réponse

Cette réponse semblait assez introductive, mais elle contient en fait tous les concepts suivants :

  • allèle
  • Fixation des allèles
  • Dérive génétique
  • Taille effective de la population
  • Structure de la population
  • Charge de dérive
  • Sélection purifiante
  • Diversité génétique (généralement définie comme l'hétérozygotie attendue)
  • Taille effective de la population
  • Environnement (et même construction de niche)

Si l'un des concepts ci-dessus n'est pas clair pour vous (et je soupçonne fortement qu'au moins le terme "charge de dérive" sera nouveau pour vous), alors vous voudrez peut-être commencer par un cours d'introduction à la biologie évolutive et à la génétique des populations.


Oui, bien sûr, il se détériore, comme on peut le prouver avec de simples mathématiques, voir par exemple Lynch (2009) ou cet article ultérieur de Lynch (2016).

Ainsi, bien qu'il y ait une incertitude considérable dans les chiffres précédents, il est difficile d'échapper à la conclusion que la réduction par génération de la fitness due à une mutation récurrente est d'au moins 1% chez l'homme et très probablement aussi élevée que 5%. Bien qu'une telle accumulation de mutations serait imperceptible à l'échelle d'une génération, au cours de quelques siècles (environ six générations), les conséquences sont susceptibles de devenir graves, en particulier si les activités humaines provoquent une augmentation du taux de mutation lui-même (en augmentant niveaux de mutagènes environnementaux). Un doublement du taux de mutation impliquerait un déclin de 2 à 10 % de la valeur adaptative par génération et, par extension, un déclin de 12 à 60 % en 200 ans.


Taux de mutation

En génétique, le taux de mutation est la fréquence de nouvelles mutations dans un seul gène ou organisme au fil du temps. [2] Les taux de mutation ne sont pas constants et ne sont pas limités à un seul type de mutation, il existe donc de nombreux types de mutations. Les taux de mutation sont donnés pour des classes spécifiques de mutations. Les mutations ponctuelles sont une classe de mutations qui sont des modifications d'une seule base. Les mutations faux-sens et non-sens sont deux sous-types de mutations ponctuelles. Le taux de ces types de substitutions peut être subdivisé en un spectre de mutations qui décrit l'influence du contexte génétique sur le taux de mutation. [3]

Il existe plusieurs unités de temps naturelles pour chacun de ces taux, les taux étant caractérisés soit par des mutations par paire de bases par division cellulaire, par gène par génération ou par génome par génération. Le taux de mutation d'un organisme est une caractéristique évoluée et est fortement influencé par la génétique de chaque organisme, en plus d'une forte influence de l'environnement. Les limites supérieures et inférieures vers lesquelles les taux de mutation peuvent évoluer font l'objet d'une enquête en cours. Cependant, le taux de mutation varie au cours du génome. Sur l'ADN, l'ARN ou un seul gène, les taux de mutation changent.

Lorsque le taux de mutation chez l'homme augmente, certains risques pour la santé peuvent survenir, par exemple le cancer et d'autres maladies héréditaires. Connaître les taux de mutation est essentiel pour comprendre l'avenir des cancers et de nombreuses maladies héréditaires. [4]


Pourquoi les hommes sont le sexe le plus risqué de la biologie

Robert D. Martin est conservateur émérite d'anthropologie biologique au Field Museum de Chicago, membre du Comité de biologie évolutive de l'Université de Chicago et invité universitaire à l'Institute of Evolutionary Medicine de l'Université de Zürich. Son livre le plus récent est How We Do It: The Evolution and Future of Human Reproduction.

Cela peut surprendre certains : l'âge d'une femme n'est pas le seul à affecter la grossesse et l'accouchement, malgré l'impression souvent donnée.

Critique du livre de Paul Raeburn Les pères sont-ils importants ?, Tabitha Powledge a écrit :

"Tout le monde sait que les mères plus âgées courent plus de risques d'avoir un bébé avec des malformations congénitales - le syndrome de Down étant le plus courant et le plus connu. En comparaison, presque personne ne sait que plus le père vieillit, plus il est risqué pour lui de concevoir un enfant. "

Les partenaires vieillissent ensemble, donc un fœtus ou un bébé avec une mère plus âgée aura également un père plus âgé. La logique exige l'exploration des effets de l'âge chez les deux sexes. Bien que rares, de telles études révèlent en effet que les hommes et les femmes contribuent.

Avec le syndrome de Down, les effets de l'âge pour les pères et les mères sont à peu près équilibrés. Mais de nouvelles données montrent clairement que, lorsqu'il s'agit de malformations héréditaires, les pères courent en réalité plus de risques que les mères. Les changements aléatoires dans l'ADN - les mutations - s'accumulent quatre fois plus rapidement dans les spermatozoïdes que dans les ovules.

Charles Darwin et Alfred Russel Wallace ont réalisé que la variété n'est pas seulement le piment de la vie, c'est l'essence même. Les différences héritées entre les individus sont la matière première de la sélection naturelle. Et la principale source de variation naturelle des gènes est constituée de nouvelles mutations. Celles-ci ont été étudiées intensivement, notamment en ce qui concerne les taux de changement. Pourtant, la mutation a aussi un côté sombre car elle peut produire des effets indésirables avec la variété. Par conséquent, le taux de mutation a des implications fondamentales pour la génétique médicale ainsi que pour la biologie évolutive.

Pourtant, les chercheurs distinguent rarement les contributions masculines et féminines lors du calcul des taux de mutation. Une des raisons à cela est qu'une mesure précise nécessite de grands échantillons. Cela est devenu possible avec les spermatozoïdes une fois que des méthodes appropriées ont été développées. Après tout, un éjaculat humain moyen contient 250 millions de spermatozoïdes. Mais une femme ne peut produire que quelques centaines d'ovules au cours de sa vie entière, donc de grands échantillons sont pratiquement impossibles. Du côté des femmes, par conséquent, les analyses se sont jusqu'à présent largement appuyées sur des preuves indirectes.

Mais un article clé publié dans La nature par Hákon Jónsson et ses collègues, comprenant des échantillons impressionnants de femmes et d'hommes, a confirmé de manière spectaculaire les indications croissantes de différences majeures dans le taux de mutation entre les sexes - entre les spermatozoïdes et les ovules. L'analyse de séquences entières du génome nucléaire à partir d'une grande base de données pour des milliers d'Islandais a clairement montré que les mutations s'accumulent à des taux sensiblement différents dans les spermatozoïdes et les ovules.

Les comparaisons ont porté sur plus de 1 500 "familles de trois générations", chacune comprenant un couple, leurs parents et au moins un enfant, permettant aux chercheurs de dire si les mutations provenaient du père ou de la mère. Chez tous les individus, ils ont identifié plus de 100 000 mutations indépendantes, retraçant le parent d'origine pour près de la moitié d'entre eux. Les taux de mutation estimés augmentaient régulièrement avec l'âge des parents, mais l'augmentation annuelle moyenne pour les pères était systématiquement quatre fois plus élevée que pour les mères. Un message clair à retenir est que, génétiquement parlant, les femmes sont le sexe conservateur, tandis que les hommes sont les preneurs de risques.

Comme l'ont noté Hákon Jónsson et ses collègues, leurs résultats correspondent parfaitement à des modèles de développement très différents pour les ovules et les spermatozoïdes. En raison des erreurs de copie de l'ADN, les mutations sont beaucoup plus probables lorsque les cellules se divisent. Un taux de mutation quatre fois plus élevé pour les spermatozoïdes des pères que pour les ovules des mères, à tous les âges, correspond au fait que dans les testicules d'un homme, les spermatozoïdes (spermatogones) se divisent continuellement tout au long de la vie. Le généticien James Crow a calculé le nombre de divisions cellulaires nécessaires pour former un spermatozoïde à un âge donné. Il a estimé qu'environ trois douzaines de divisions se produisent entre la conception et la puberté, lorsque la production de sperme commence. Pour chaque année après la puberté, il a compté deux douzaines de divisions cellulaires supplémentaires, donnant un total de plus de 1 000 à l'âge de 60 ans.

Les œufs, en revanche, se développent quelques-uns à la fois à partir de cellules de départ (oogones) dans l'ovaire. Les mammifères femelles commencent généralement avec un stock de base qui s'épuise progressivement tout au long de la vie. Les ovaires humains commencent à se développer chez le fœtus au cours de la huitième semaine de grossesse et à mi-chemin du développement fœtal, le nombre de cellules de démarrage culmine à environ sept millions. Mais à la naissance, cette offre a déjà diminué à environ deux millions. Crow a estimé qu'une cellule de démarrage d'œuf humain est générée par seulement deux douzaines de divisions cellulaires au cours de la vie fœtale. Le nombre de cellules de départ diminue régulièrement jusqu'à environ 38 ans, lorsqu'il en reste environ 25 000. La perte s'accélère ensuite jusqu'au début de la ménopause, où il n'en reste que 1 000. Entre la puberté et la ménopause, seules quelques centaines de cellules de départ se développent en ovules matures pour être libérés. Le nombre de spermatozoïdes dans un seul éjaculat humain est un demi-million de fois supérieur au nombre total d'ovules matures que les ovaires d'une femme libèrent au cours de sa vie !

L'essentiel des résultats rapportés par Jónsson et ses collègues est que les enfants héritent de beaucoup plus de mutations de leurs pères que de leurs mères.

Ces résultats ont également des implications beaucoup plus larges qui résonneront pendant un certain temps. Prenez, par exemple, un puzzle de longue date avec des mitochondries. Ces minuscules centrales électriques de la cellule sont dérivées de bactéries autrefois libres qui sont devenues des résidents des premiers organismes avec un noyau cellulaire il y a plus de 1,5 milliard d'années. Reflétant cette origine, chaque mitochondrie porte quelques copies de son propre génome, un brin circulaire d'ADN dépouillé. Les œufs et les spermatozoïdes ont des mitochondries, mais étonnamment, ceux portés par les spermatozoïdes sont éliminés après la fécondation. Ceci est apparemment contre-productif, car cela supprime une source potentielle de variabilité.

La théorie actuelle concernant le génome principal du noyau cellulaire interprète la reproduction sexuée comme un mécanisme qui a évolué pour générer une variabilité indispensable. Les mitochondries manquent de reproduction sexuée et se répliquent par simple division clonale. Mais on pourrait, à tout le moins, s'attendre à ce que les mitochondries du sperme et de l'ovule persistent après la conception pour maximiser la variation. Maintenant que nous savons que les mutations s'accumulent plus rapidement chez le mâle, nous avons peut-être une réponse à l'élimination déroutante des mitochondries portées par les spermatozoïdes. Parce que le taux de mutation est beaucoup plus élevé pour l'ADN mitochondrial que pour l'ADN dans le noyau, les mitochondries des spermatozoïdes peuvent simplement avoir trop de mutations au moment de la fécondation. L'embryon peut être bien mieux loti avec des mitochondries exclusivement dérivées de la mère. Cela pourrait expliquer pourquoi le mâle lui-même étiquette les mitochondries dans ses spermatozoïdes, les marquant pour l'exécution après la conception. Biologiquement parlant, il semble que les papas aient reconnu qu'ils sont le sexe à risque.

La nouvelle étude démontre de manière convaincante que les spermatozoïdes transmettent plus de mutations que les ovules. Les risques que les pères transmettent des malformations congénitales sont donc plus importants. D'autres recherches ont en effet révélé que l'âge paternel contribue plus que l'âge maternel à l'incidence de certains troubles psychiatriques, notamment la schizophrénie et l'autisme. Ces troubles auraient une base génétique, de sorte que la charge plus élevée de mutations portées par les spermatozoïdes peut être un facteur causal.

Indépendamment de tout le reste, cependant, une chose est très claire : les effets de l'âge doivent être étudiés chez les deux sexes, pas seulement chez les femmes.


Accumulation de mutations dans des populations finies de consanguinité et de consanguinité

Nous avons mené une enquête sur les effets de divers paramètres sur l'accumulation d'allèles mutants délétères dans des populations diploïdes finies. Deux processus différents contribuent à l'accumulation de mutations. Dans les populations d'accouplement aléatoire de très petite taille et avec une liaison étroite, la fixation des allèles mutants se produit à un taux élevé, mais diminue avec une liaison extrêmement étroite. Avec une recombinaison très restreinte, le nombre d'allèles mutants à basse fréquence par génome dans les populations en accouplement aléatoire augmente au cours du temps indépendamment de la fixation (cliquet de Muller). L'augmentation de la taille de la population affecte moins le cliquet que le processus de fixation, et le déclin de la fitness de la population est dominé par le cliquet dans les populations de taille supérieure à environ 100, en particulier avec des taux de mutation élevés. Les effets des différences dans les paramètres de sélection (force de sélection, coefficient de dominance), de la sélection multiplicative par rapport à la sélection synergique, et des différents niveaux de consanguinité, sont complexes, mais peuvent être interprétés en termes d'effets opposés de la sélection sur des loci individuels et d'associations entre loci. Une sélection plus forte ralentit l'accumulation de mutations, bien qu'un déclin plus rapide de la fitness moyenne en résulte parfois. Une dominance croissante a tendance à avoir un effet similaire à une plus grande force de sélection. Une consanguinité élevée ralentit le cliquet, car l'augmentation de l'expression homozygote des allèles mutants dans les populations consanguines a des effets similaires à une sélection plus forte, et parce qu'avec la consanguinité, la fréquence initiale de la classe la moins chargée est plus élevée. La fixation des mutations délétères est accélérée dans les populations fortement consanguines. Même avec la consanguinité, les populations sexuées de plus de 100 personnes connaîtront probablement rarement une accumulation de mutations au point que leur survie est menacée car ni la fixation ni le cliquet n'ont des effets de l'ampleur observés dans les populations asexuées. Les effets du système d'élevage et du taux de recombinaison sur le taux d'évolution moléculaire par la fixation d'allèles légèrement délétères sont discutés.


Discussion

Origine des populations d'eau douce dans la partie centrale du continent japonais

Nos données ont montré que la colonisation d'eau douce dans le centre de Honshu, au Japon, s'est probablement produite au moins deux fois. Deux événements indépendants de colonisation en eau douce peuvent refléter deux vagues différentes de dispersion vers le sud d'épinoches marines à trois épines au cours de différentes périodes glaciaires. Les organismes d'eau froide ont étendu leur distribution vers le sud pendant les périodes glaciaires, et certaines populations sont restées des populations reliques pendant les périodes interglaciaires ( Watanabe et Takahashi 2009 Hannah 2015). Étant donné que la température ambiante contemporaine du centre de Honshu est trop élevée pour les épinoches ( Mori 1997 Kitano et Mori 2016), elles ne peuvent survivre que dans des habitats alimentés par des sources où des températures plus froides sont maintenues par l'écoulement des eaux souterraines. Il est clair que les populations « Hariyo » de Gifu et Shiga se sont séparées de la principale G. aculeatus lignée plus ancienne que les populations Nasu, Aizu et Ono. Des estimations antérieures de divergence pour les populations Hariyo ont suggéré une séparation de l'ancêtre marin autour de 0,37-0,43 Ma sur la base de l'analyse de séquences partielles du cytochrome mitochondrial b gène ( Watanabe et al. 2003). Bien que notre analyse phylogénétique soit cohérente avec une scission après la divergence entre G. aculeatus et G. nipponicus qui s'est produite à 0,89 Ma ( Ravinet et al. 2018), une estimation plus précise du temps de divergence est maintenant nécessaire en utilisant des séquences à l'échelle du génome de plusieurs individus.

Notre analyse PSMC a montré que les populations de Gifu et Shiga ont montré une expansion de la taille des populations au cours des dernières périodes glaciaires (il y a 10 000 à 70 000 ans). Ceci est cohérent avec la présence d'un vaste environnement fluvial d'eau douce dans la plaine de Nobi ( Watanabe et al. 2003 Watanabe et Mori 2008), où la population de Gifu est répartie aujourd'hui. En revanche, les habitats des populations d'Ono, de Nasu et d'Aizu sont de petits bassins situés à des altitudes relativement élevées (> 100-200 m au-dessus du niveau actuel de la mer) et entourés de hautes montagnes, ce qui suggère que leurs distributions pourraient avoir été relativement restreintes à de petites zones. même pendant les périodes glaciaires par rapport aux populations de Gifu et Shiga. Conformément à cela, les populations d'Ono, de Nasu et d'Aizu ont considérablement diminué en taille effective de population au cours de la dernière période glaciaire.

Réduction de la diversité génétique dans les populations enclavées

Une réduction de la diversité génétique globale dans les populations d'épinoches d'eau douce japonaises par rapport aux populations marines est cohérente avec les études précédentes sur les épinoches à trois épines dans d'autres régions géographiques ( Withler et McPhail 1985 Mäkinen et al. 2008 Hohenlohe et al. 2010 DeFaveri et al. 2011 Jones , Chan et al. 2012 Cassidy et al. 2013 DeFaveri et Merilä 2015 Ferchaud et Hansen 2016). La réduction globale de la diversité génétique réduira la variation génétique permanente, source d'évolution adaptative ( Barrett et Schluter 2008), et peut donc augmenter le risque d'extinction d'une population lorsqu'elle est confrontée à des changements environnementaux ( Frankham et al. 2010).

De plus, nous avons observé une variation de l'hétérozygotie entre les régions génomiques. Premièrement, les chromosomes X ont montré une réduction plus importante de l'hétérozygotie par rapport aux autosomes ( fig. 3B). Ce schéma peut s'expliquer par la plus petite taille effective de la population du chromosome X par rapport aux autosomes ( Vicoso et Charlesworth 2009 Mank et al. 2010). Deuxièmement, au sein de chaque chromosome, les centres chromosomiques ont tendance à avoir une diversité génétique inférieure à celle des périphéries. Cela peut s'expliquer par le fait que l'épinoche présente des taux de recombinaison inférieurs aux centres chromosomiques ( fig. 3C). Un résultat inattendu était une différence dans les modèles de proportion d'hétérozygotie près de l'extrémité chromosomique extrême entre les populations marines et d'eau douce. La réduction modérée de l'hétérozygotie à l'extrémité la plus éloignée du chromosome dans les populations marines est cohérente avec la carte des taux de recombinaison, qui montre une réduction des taux de recombinaison à l'extrémité la plus éloignée du chromosome ( Glazer et al. 2015 Sardell et al. 2018 Shanfelter et al. 2019). En revanche, les populations d'eau douce ont montré une tendance à l'augmentation progressive de l'hétérozygotie vers les extrémités chromosomiques ( fig. 3C et fig. supplémentaire S4 , Supplementary Material en ligne), bien que nous ne sachions pas ce qui a pu causer cette différence.

Accumulation de mutations délétères dans les populations d'eau douce

Nous avons également montré que les populations d'eau douce isolées accumulaient des mutations délétères, malgré les possibles effets purificateurs de la consanguinité. Les populations Aizu, Nasu et Ono ont non seulement une diversité génétique plus faible, mais portent également des mutations plus potentiellement délétères que les populations Gifu et Shiga. Les populations Aizu, Nasu et Ono appartiennent à un clade phylogénétique différent de celui des populations Gifu et Shiga ( fig. 2A) et ont plusieurs caractéristiques phénotypiques uniques, telles que la prédominance de la forme partiellement plaquée dans la population Nasu ( Yamasaki et al . 2019). Nos données génomiques actuelles indiquent que ces populations uniques d'épinoches d'eau douce sont gravement menacées et que tout effort pour empêcher une réduction supplémentaire de la taille effective de la population serait nécessaire pour conserver ces populations.

La comparaison des mutations délétères parmi les chromosomes chez les individus a montré que les chromosomes X ont des proportions plus élevées de mutations délétères que les autosomes dans la majorité des populations examinées. Ceci est cohérent avec la prédiction théorique selon laquelle les chromosomes X ont des tailles de population effectives inférieures à celles des autosomes ( Vicoso et Charlesworth 2009 Mank et al. 2010). En revanche, nous n'avons trouvé aucun schéma intragénomique clair des charges de mutation malgré le fait que les taux de recombinaison varient considérablement entre les régions chromosomiques avec les niveaux les plus bas au centre des chromosomes ( Roesti et al. 2013 Glazer et al. 2015 Sardell et al. 2018 Shanfelter et al. 2019) ceci est également confirmé par notre résultat de la proportion de sites hétérozygotes. Plusieurs études antérieures en Drosophile et les primates ont également montré qu'à l'exception des régions sans aucune recombinaison, il n'y a pas de corrélation significative entre le taux de recombinaison et le taux de mutation non synonyme ( Haddrill et al. 2007 Bullaughey et al. 2008). Compte tenu de l'incohérence entre le modèle de recombinaison et les charges de mutation, l'hétérogénéité de l'accumulation de mutations délétères est probablement influencée par des facteurs de confusion, tels que la variation des taux de mutation de fond et la localisation génomique des allèles adaptatifs qui pourraient entraîner une augmentation de la fréquence des mutations délétères via l'auto-stop . Une étude plus approfondie des taux de mutation de fond et de la localisation génomique des allèles adaptatifs est nécessaire et possible à l'aide d'outils génomiques et d'approches expérimentales ( Makova et Hardison 2015 Lynch et al. 2016 Peichel et Marques 2017). Cependant, il convient également de noter que les cartes de taux de recombinaison actuelles chez les épinoches sont basées sur un petit nombre d'individus et peu précises, ce qui peut être une raison pour laquelle nous n'avons pas pu trouver de corrélation significative.

Ici, nous n'avons utilisé que des méthodes bioinformatiques pour prédire les mutations délétères, nous ne pouvons donc pas exclure la possibilité que des mutations non synonymes délétères soient en réalité neutres ou même adaptatives pour les populations d'eau douce. Par exemple, nous avons constaté que des mutations délétères se produisaient sur les deux gènes (ENSGACG00000007767 et ENSGACG00000016736) dans différentes populations d'eau douce mais pas dans la population marine. Les mutations de ces gènes peuvent être adaptatives pour la résidence en eau douce, ou ces gènes ne sont pas importants pour la résidence en eau douce et donc sous sélection relâchée. Cependant, parce que nous avons montré que les mutations délétères sont moins susceptibles d'être partagées entre les populations d'eau douce que les mutations non synonymes qui sont prédites comme neutres ( fig. 5), nous suggérons que la majorité des mutations prédites délétères entraînent probablement des réductions de fitness et ont été purgées. dans une certaine mesure dans chaque population. De plus, nous avons montré que N/S est plus élevé dans les gènes avec des mutations putativement délétères (fig. supplémentaire S7, Supplementary Material en ligne), soutenant l'idée que la sélection négative assouplie augmente l'accumulation de mutations délétères. Fait intéressant, de nombreuses mutations délétères individuelles ne sont pas partagées, mais les gènes contenant des mutations ont une probabilité plus élevée d'être partagés entre les populations d'eau douce (fig. 5C et fig. S8 supplémentaire, matériel supplémentaire en ligne). Étant donné que la sélection négative est susceptible de purger indépendamment les mutations délétères sur les mêmes gènes, les gènes soumis à une sélection négative détendue dans un environnement d'eau douce peuvent porter des mutations délétères indépendantes qui ont échappé à la purge.

En conclusion, nous avons montré que le séquençage du génome entier de populations menacées peut nous informer de l'accumulation de mutations délétères. Cette information aidera à déduire quelles populations sont les plus gravement menacées. En outre, les informations sur les variations régionales des charges de mutations délétères à travers le génome peuvent donner un aperçu non seulement de l'évolution des chromosomes sexuels, mais aussi de la génomique de l'adaptation et de la spéciation. Dans l'analyse génomique de l'adaptation et de la spéciation, les régions présentant une faible diversité génétique au sein d'une population et/ou une forte différenciation génétique entre les populations sont souvent identifiées comme des régions candidates contribuant à l'adaptation locale et à l'isolement reproductif ( Nosil 2012 Ravinet et al. 2017 Hahn 2019). Cependant, la sélection négative contre les mutations délétères peut également réduire la diversité génétique au sein de la population (c. FST ( Noor et Bennett 2009 Cruickshank et Hahn 2014 Ravinet et al. 2017). La distribution chromosomique des mutations délétères a été relativement sous-représentée dans l'analyse génomique des populations naturelles jusqu'à présent, mais pourrait servir d'indicateur pour quantifier la force de la sélection de fond négative à travers le génome. Une orientation future importante consiste à étudier dans quelle mesure la distribution des mutations délétères identifiées par bioinformatique reflète la force de la sélection négative et le niveau d'association avec les régions identifiées comme cibles de la sélection.


Conclusion

L'évolution du vieillissement nécessite en fin de compte des variantes génétiques ayant des effets délétères en fin de vie. Si ces mutations ont principalement des effets bénéfiques ou neutres tôt dans la vie a été vivement débattue, alors que les mutations exprimant déjà des effets délétères plus faibles tôt dans la vie n'ont que rarement été considérées [30, 33, 44, 45, 46]. Notre étude démontre cependant que les mutations délétères peuvent effectivement avoir des effets négatifs qui s'amplifient avec l'âge et donc que l'augmentation de la taille de l'effet négatif pourrait être une propriété commune des mutations délétères. Exprimer un effet délétère tôt dans la vie expose ces mutations à une sélection négative dans une mesure beaucoup plus élevée que celles ayant un effet neutre tôt dans la vie, les maintenant à une fréquence considérablement plus faible, par locus, à l'équilibre mutation-sélection-dérive. L'afflux à l'échelle du génome de ce type de mutation du vieillissement peut cependant largement dépasser ceux suggérés par les théories établies du vieillissement, car la logique suggère que la plupart des mutations délétères devraient déjà manifester leur effet néfaste tôt dans la vie, car la plupart des gènes sont exprimés tout au long de la vie et montrent peu d'expression. dynamique à l'âge adulte [76, 77]. Si de futures études sur une plus grande diversité de mutations corroborent nos résultats, le pool de mutations que nous savons contribuer à la sénescence sera considérablement élargi.


5. Conclusions

Nous avons donné un aperçu de la nature des mutations et des théories qui décrivent leur devenir une fois qu'elles sont entrées dans une population. Cependant, beaucoup de travail reste à faire pour mieux intégrer les théories existantes et mieux comprendre leurs implications. Nous avons montré qu'un tel travail est important pour des questions d'intérêt pratique, telles que la vitesse à laquelle les espèces peuvent s'adapter à de nouveaux environnements, comment les facteurs génétiques peuvent contribuer à leur extinction et quelles conséquences découlent des augmentations induites par la technologie artificielle des taux de mutation qui peuvent involontairement augmenter les maladies génétiques chez l'homme et menacer la survie des espèces menacées. Les mutations, cependant, fournissent également la matière première pour l'amélioration des plantes et des animaux pour la production alimentaire, et nous devons savoir comment les utiliser au mieux. La génétique des populations des mutations est sans aucun doute au cœur de nombreuses questions théoriques et appliquées en biologie.


De nouvelles souches de coronavirus inquiétantes font leur apparition. Pourquoi maintenant?

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Vers la fin de l'année dernière, les médecins de Nelson Mandela Bay, une ville d'environ 1 million d'habitants du Cap oriental d'Afrique du Sud, ont commencé à voir quelque chose d'alarmant. La ville avait été frappée par un tsunami de cas de Covid-19 en juin et juillet, inondant les hôpitaux et faisant des milliers de morts. Cette vague a commencé à s'atténuer alors que l'hiver s'est transformé en printemps dans l'hémisphère sud. Mais à partir de novembre, les hôpitaux de la ville et de sa province environnante ont recommencé à se remplir de patients Covid-19, cette fois deux fois plus vite qu'ils ne l'avaient fait lors de la première vague.

Pour comprendre ce qui se passait avec la forte augmentation du nombre de nouveaux cas, les médecins de ces hôpitaux ont fait appel à Tulio de Oliveira, généticien et bioinformaticien à l'Université du KwaZulu-Natal à Durban qui dirige un réseau national de laboratoires de séquençage. Son équipe a commencé à reconstituer les génomes du coronavirus qui avait causé l'infection de chaque personne. Pendant des mois, ces chercheurs effectuaient périodiquement des travaux de surveillance génomique similaires pour garder un œil sur les dizaines de souches de SRAS-CoV-2 qui circulaient dans le pays, à la recherche de mutations problématiques dans la protéine de pointe du virus. Huit mois après le début de la pandémie, dans 99% des plus de 1 500 génomes qu'ils avaient séquencés, ils n'avaient trouvé qu'une seule de ces mutations. De Oliveira était en train de soumettre ces résultats à un journal.

Puis, le 1er décembre, les premiers résultats sont revenus de Nelson Mandela Bay.

Dans chacun des 16 échantillons collectés dans 15 cliniques de la ville, les virus possédaient tous une constellation de mutations presque identique à celle jamais vue en Afrique du Sud. Et huit de ces mutations étaient dans la protéine de pointe. "Littéralement la veille, j'avais écrit:" Le génome des pointes en Afrique du Sud est très stable "", a déclaré de Oliveira à WIRED dans une interview. « Puis j'ai vu ce nouveau cluster et je me suis dit : « Wow, cela a changé. » »

Tout ce que vous devez savoir sur le coronavirus

Il est monté à l'étage, jusqu'au bureau du corollaire sud-africain d'Anthony Fauci, un épidémiologiste du nom de Salim Abdool Karim, pour lui annoncer la nouvelle. Quelques jours plus tard, ils ont alerté l'Organisation mondiale de la santé. Maintenant à l'affût, des scientifiques du Royaume-Uni ont rapidement découvert l'une de ces mutations se propageant dans le sud-est de la Grande-Bretagne. Quelques semaines plus tard, un groupe étrangement similaire de changements génétiques a fait surface parmi les voyageurs en provenance du Brésil. Mais ce n'était pas non plus le cas des jet-setters semant une seule nouvelle variété dans le monde. Les analyses des bases de données mondiales du génome des coronavirus ont montré qu'il s'agissait en fait de trois versions distinctes du virus – trois branches éloignées de l'arbre généalogique du SRAS-CoV-2 qui avaient acquis indépendamment certaines des mêmes mutations malgré leur émergence sur trois continents différents.

Ce modèle est ce que les scientifiques appellent «l'évolution convergente», et c'est un signe de problèmes à venir.

Tous les virus mutent. Ce ne sont, après tout, que des morceaux autonomes de chaînes de code auto-réplicables, enveloppées de protéines, équipées de correcteurs orthographiques internes imparfaits. Faites suffisamment de copies et il y aura forcément des erreurs. Les coronavirus font en fait moins d'erreurs que la plupart. Celui-ci, le SARS-CoV-2, évolue à un rythme d'environ 1 100 changements par emplacement dans le génome par an, soit environ une substitution tous les 11 jours.

Le rythme prévisible auquel les éléments constitutifs génétiques du coronavirus se déplacent peut être détecté par le séquençage génomique, qui permet aux scientifiques d'identifier de nouvelles souches et de les suivre au fur et à mesure qu'elles se propagent dans une population ou disparaissent. Pendant la majeure partie de 2020, ces changements aléatoires n'ont pas eu beaucoup d'effet sur le comportement du virus. Mais récemment, trois mutations notables ont commencé à apparaître seules ou en combinaison les unes avec les autres. Et partout où elles le font, ces versions du virus ont tendance à supplanter rapidement les autres souches en circulation.

“That suggests there’s an advantage to these mutations,” says Stephen Golstein, an evolutionary virologist who studies coronaviruses at the University of Utah. “Every SARS-CoV-2 variant ‘wants to be more transmissible,’ in a sense. So the fact that so many of them are landing on these mutations suggest there could be a real benefit for doing so. These different lineages are essentially arriving at the same solution for how to interact more efficiently with the human receptor, ACE2.”

Like any virologist, Goldstein is hesitant to anthropomorphize his subjects. Viruses don’t have dreams and desires. They’re intelligent micromachines programmed to make as many copies of themselves as possible. But one way to do that is to increase their odds of invading new hosts. SARS-CoV-2 does that by guiding the array of spike proteins that coat its exterior toward a protein called ACE2 that sits on the outside of some human cells. The spike is encrusted in sugars which camouflage the virus from the human immune system, except for the very tip, known as the receptor binding domain, or RBD for short. This exposed section is the part that latches onto ACE2, changing the receptor’s shape—like a key rearranging the tumblers inside a lock—and allowing the virus to enter the cell and start replicating.

The mutations that have scientists so worried all occur in that little exposed bit of spike. And now researchers are racing to figure out how each of them might be giving SARS-CoV-2 some new tricks.

There’s N501Y, a mutation that occurs in all three variants, which replaces the coronavirus’s 501st amino acid, asparagine, with tyrosine. Studies in cells and animal models suggest that the change makes it easier for SARS-CoV-2 to grab onto ACE2, which is one hypothesis for why the variant has been, at this point, pretty convincingly associated with increased transmission. The best evidence for that so far has come out of the UK, which is doing more genomic sequencing than any other country in the world. Scientists there estimate that the UK variant, alternatively known as B.1.1.7, is between 30 and 50 percent more infectious than other circulating strains.

In Ireland, it became the dominant version of the virus in just a few weeks, and it has since spread to more than 60 countries, including the US. As of Tuesday, the US had detected 293 cases of the UK variant, according to data from the US Centers for Disease Control and Prevention. The agency estimates it will become dominant in the US by March.

A Brazilian variant, also called P1, and the South African one, sometimes called B.1.351, also have a second and third mutation in common: K417T and E484K. At this moment, scientists know more about the latter. It changes an amino acid that was negatively charged to one that’s positively charged. In variants without this mutation, that section of the RBD sits across from a negatively charged stretch of ACE2, so they repel away from each other. But the E484K mutation reverses that charge, making them snap tightly together instead.

On Monday, Minnesota reported the US’ first case of the Brazil variant, but so far no cases of the South African variant have yet been confirmed in the US.

Scientists at the Fred Hutchinson Cancer Research Center found that E484K might be the most important alteration when it comes to enhancing the virus’s ability to evade immune defenses. In lab experiments, they observed that antibodies in the blood of recovered Covid-19 patients were 10 times less effective at neutralizing variants possessing the E484K mutation. In a separate study, some of De Oliveira’s colleagues tested the blood from Covid-19 patients who fell ill in South Africa’s first wave, and they found that 90 percent of them had some reduced immunity to the new E484K-containing variant. In nearly half of the samples, the new variant escaped the preexisting antibodies completely. Another study by another South African colleague, this time using live virus, found similar results. (All are being shared as preprints—neither has yet been peer-reviewed, as has become common in the age of Covid.)

“All the evidence is starting to point in the same direction,” says de Oliveira. “We have a virus that is much less neutralized by convalescent plasma.” It’s still too soon to tell what that means in the real world. True reinfections are notoriously difficult to pin down. Scientists have to sequence samples taken from the first bout of illness and the second, and then compare the genetic signatures to determine if a different viral variant is responsible for each infection. De Oliveira says his group is in the process of doing that right now, and they’re finding many instances of what appear to be real reinfections with the South African variant. That data is not yet published. And until they sequence more samples, they can’t say whether B.1.351 is causing more reinfections than previous versions of the virus, which would be a sign that herd immunity might be much farther off than previously thought.

Researchers in Brazil have also found evidence of at least one reinfection with the new P1 lineage, but data there is even sparser. Some reinfections are to be expected, says William Hanage, an infectious disease epidemiologist at the Harvard T. H. Chan School of Public Health. The important thing is whether there are Suite reinfections with the new variant than the models would expect.

Still, that these worrying mutations are all cropping up in the same region of the spike protein is not a coincidence, says Goldstein. Of all the places in the coronavirus’s genome, the RBD is the least stable. “That’s because, historically, it’s been under the most evolutionary pressure to change,” he says. Cela pourrait ressentir like the Covid-19 pandemic has been happening forever. But in evolutionary terms, it’s been but a blink.

Before SARS-CoV-2 crossed into humans, it had been circulating inside bats for millions of years. And when scientists began taking a closer look at the bat version of ACE2, they found a staggering diversity of the gene that codes for that protein. What they were seeing were the genetic scars of an evolutionary arms race. Bat populations had lived with SARS-CoV-2 for long enough that their ACE2 receptors had started changing—morphing in shape so that they became harder for the virus to grab onto. And in turn, SARS-CoV-2 had evolved to try to fit into those new shapes. Eventually, one of those descendants looked enough like the human ACE2 receptor that it could make the cross-species leap (with perhaps an intermediary host in there somewhere).

There are two major evolutionary forces driving diversification of the spike protein: interacting with ACE2, and getting clobbered by neutralizing antibodies. In the human population, a year isn’t long enough for new versions of ACE2 to crop up and be passed on to a new generation of people. And ACE2 plays a key role in regulating blood pressure, wound healing, and other essential functions, so any genetic changes that impair its ability to do those things would likely not get very far, even if they made it more difficult for the coronavirus to start an infection.

So if the evolution of the ACE2 receptor can’t rescue us in the short term, that leaves the body’s immune system, and the armies of cells that orchestrate ejecting any unwanted visitors from it. Many pathogens mutate their proteins toward new shapes to avoid being recognized by the antibodies that would normally adhere to them, blocking their entry into cells. That’s called antigenic drift. And that’s what some scientists think drove the emergence of the Brazil and South African variants.


"Genetic Entropy" is BS: A Summary

The idea of “genetic entropy” is one of a very few “scientific” ideas to come from creationists. It’s the idea that humanity must be very young because harmful mutations are accumulating at a rate that will ultimately lead to our extinction, and so we, as a species, can’t be any older than a few thousand years. Therefore, creation. John Sanford proposed and tried to support this concept in his book “Genetic Entropy & The Mystery of the Genome,” which is…wow it’s bad. EDIT: If you want to read "Genetic Entropy," you can find it ici (pdf). It's a quick read, and probably worth the time if you want to be familiar with the argument. Might as well get it from the source.

Everything about the genetic entropy argument is wrong, including the term itself. But it comes up over and over and over, including here, repeatedly, I think because it’s one of the few sciencey-sounding creationist arguments out there. So join me as we quickly cover each reason why "genetic entropy" is BS.

I’m going to do this in two parts. First we’ll have a bunch of quick points, and after, I’ll elaborate on the ones that merit a longer explanation. Each point will be labeled “P1”, “P2”, etc., as will each longer explanation. So if you want to find the long version, just control-f the P# for that point.

P1: “Genetic entropy” is a made-up term invented by creationists to describe a concept that already existed: Error catastrophe. Even before it’s a vaguely scientific idea, the term “genetic entropy” is an attempt at branding, to make a process seem more dangerous or inevitable through changing the name. I’m going to use the term “error catastrophe” from here on when we’re talking about the actual population genetics phenomenon, and “genetic entropy” when talking about the silly creationist idea.

P2: Error catastrophe has never been observed or documented in nature or experimentally. In order to conclusively demonstrate error catastrophe, you must show these two things: That harmful mutations accumulate in a population over generations, and that these mutations cause a terminal decline in fitness, meaning that they cause the average reproductive output to fall below 1, meaning the population is shrinking, and will ultimately go extinct.

This has never been demonstrated. There have been attempts to induce error catastrophe experimentally, and Sanford claims that H1N1 experienced error catastrophe during the 20th century, but all of these attempts have been unsuccessful and Sanford is wrong about H1N1 in every way possible.

P3: The process through which genetic entropy supposedly occur is inherently contradictory. Either neutral mutations are not selected against and therefore accumulate, or harmful mutations are selected against, and therefore don’t accumulate. Mutations cannot simultaneously hurt fitness and not be selected against.

P4: As deleterious mutations build up, the percentage of possible subsequent mutations that are harmful decreases, and the percentage of possible beneficial mutations increases. The simplest illustration is to look at a single site. Say a C mutates to a T and that this is harmful. Well now that harmful C-->T mutation is off the table, and a new beneficial T-->C mutation is possible. So over time, as harmful mutations accumulate, beneficial mutations become more likely.

P5: (Somewhat related to P4) A higher mutation rate provides more chances to find beneficial mutations, so even though more harmful mutations will occur, they are more likely to be selected out by novel beneficial genotypes that are found and selected for. This is slightly different from P4, which was about the proportion of mutations this is just raw numbers. More mutations means more beneficial mutations.

P6: Sanford is dishonest. His work surrounding “genetic entropy” is riddled with glaring inaccuracies that are either deliberate misrepresentations, or the result of such egregious ignorance that it qualifies as dishonesty.

Two of the most glaring examples are his misrepresentation of a distribution of fitness effects produced by Motoo Kimura, and his portrayal of H1N1 fitness over time.

Below this point you’ll find more details for some of the above points.

P2: Error catastrophe has never been observed, experimentally nor in nature. There have been a number of attempts at inducing error catastrophe experimentally, but none have been successful. Some work from Crotty et al. is notable in that they claimed to have induced error catastrophe, but actually only maybe documented lethal mutagenesis, a broader term that refers to any situation in which a large number of mutations cause death or extinction. Their single round of mutagenic treatment of infectious genomes necessarily could not involve mutation accumulation over generations, and so while mutations my have caused the fitness decline, it isn’t wasn’t through error catastrophe. It’s also possible the observed fitness costs were due to something else entirely, since the mutagen they used has many effects.

J.J. Bull and his team have also worked extensively on this question, and outline their work and the associated challenges here. In short, they were not able to demonstrate terminal fitness decline due to mutation accumulation over generations, and in one series of experiments actually observed fitness gagne during mutagenic treatment of bacteriophages.

You’ll notice that all of that work involves bacteriophages and mutagenic treatment. Qu'en est-il des humains? Well, phages are the ideal targets for lethal mutagenesis, especially RNA and single-stranded DNA (ssDNA) phages. These organisms have mutation and substitution rates orders of magnitude higher than double-stranded DNA viruses and cellular organisms (pdf). They also have small, dense genome, meaning that there are very few intergenic regions, most of which contain regulatory elements, and even some of the reading frames are overlapping and offset, which means there are regions with no wobble sites.

This means that deleterious mutations should be a higher percentage of the mutation spectrum compared to, say, the human genome. So mutations happening faster plus more likely to be harmful equals ideal targets for error catastrophe.

In contrast, the human genome is only about 10% functional (<2% exons, 1% regulatory, some RNA genes, a few percent structural and spacers stuff with documented functions adds up to a bit south of 10%). It’s possible up to 15% or so has a selected function, but given what we know about the rest, any more than that is very unlikely. So the percentage of possible mutations that are harmful is far lower in the human genome compared to the viral genomes. And we have lower mutation and substitution rates.

All of that just means we’re very unlikely to experience error catastrophe, while the viruses are the ideal candidates. And if the viruses aren’t susceptible to it, then the human genome sure as hell isn’t.

But what of H1N1? Isn’t that a documented case of error catastrophe. That’s what Sanford claims, after all.

Except yeah wow that H1N1 paper is terrible. Like, it’s my favorite bad paper, because they manage to get tout tort. Here’s a short list of the errors the authors commit:

They ignored neutral mutations.

They claimed H1N1 went extinct. It didn’t. Strains cycle in frequency. It’s called strain replacement.

They conflated intra- and inter-host selection, and in doing so categorize a bunch of mutations as harmful when they were probably adaptive.

They treated codon bias as a strong indicator of fitness. It isn’t. Translational selection (i.e. selection to match host codon preferences) doesn’t seem to do much in RNA viruses.

They ignored host-specific constraints based on immune response, specifically how mammals use CpG dinucleotides to recognize foreign DNA/RNA and trigger an immune response. In doing so, they categorized changes in codon bias as deleterious when they were almost certainly adaptive.

They conflated virulence (how sick a virus makes you) with fitness (viral reproductive success). Not the same thing. And sometimes inversely correlated.

Related, in using virulence as a proxy for fitness, they ignored the major advances in medicine from 1918 to the 2000s, including the introduction of antibiotics, which is kind of a big deal, since back then and still today, most serious influenza cases and deaths are due to secondary pneumonia infections.

So no, we’ve never documented an instance of error catastrophe. Not in the lab. Not in H1N1.

P3: “Genetic entropy” soi-disant works like this: Mutations that are only a little bit harmful (dubbed “very slightly deleterious mutations” or VSDMs) occur, and because they are only a teensy bit bad, they cannot be selected out of the population. So they accumulate, and at some point, they build up to the point where they sommes harmful, and at that point it’s too late everybody is burdened by the harmful mutations, has low fitness, and the population ultimately goes extinct.

Here are all of the options for how this doesn’t work.

One, you could have a bunch of neutral mutations. Neutral because they have no effect on reproductive output. That’s what neutral means. They accumulate, but there are no fitness effects. So the population doesn’t go extinct – no error catastrophe.

Or you could have a bunch of harmful mutations. Individually, each with have a small effect on fitness. Individuals who by chance have these mutations have lower fitness, meaning these mutations experience negative selection. Maybe they are selected out of the population. Maybe they persist at low frequency. Either way, the population doesn’t go extinct, since there are always more fit individuals (who don’t have any of the bad mutations) present to outcompete those who do. So no error catastrophe.

Or, option three, everyone experiences a bunch of mutations all at once. All in one generation, every member of a population gets slammed with a bunch of harmful mutations, and fitness declines precipitously. The average reproductive output falls below 1, and the population goes extinct. This is also not error catastrophe. Error catastrophe requires mutations to accumulate over generations. This all happened in a single generation. It’s lethal mutagenesis, a broader process in which a bunch of mutations cause death or extinction, but it isn’t the more specific error catastrophe.

But we can do a better job making the creationist case for them. Here’s the strongest version of this argument that creationists can make. It’s not that the mutations are neutral, having no fitness effect, and then at some threshold become harmful, and now cause a fitness decline population-wide. It’s that they are neutral alone, but together, they experience epistasis, which just means that two or more mutations interact to have an effect that is different from any of them alone.

So you can’t select out individual mutations (since they’re neutral), which accumulate in every member of the population over many generations. But subsequent mutations interact (that’s the epistasis), reducing fitness across the board.

But that still doesn’t work. It just pushed back the threshold for when selection happens. Instead of having some optimal baseline that can tolerate a bunch of mutations, we have a much more fragile baseline, wherein any one of a number of mutations causes a fitness decline.

But as soon as that happens in an individual, those mutations are selected against (because they hurt fitness due to the epistatic effects). So like above, you’d need toutes les personnes to get hit all in a single generation. And a one-generation fitness decline isn’t error catastrophe.

So even the meilleur version of this argument fails.

P4 et P5: I’m going to cover these together, since they’re pretty similar and generally work the same way.

Basically, when you have bunch of mutations, two things operate that make error catastrophe less likely than you would expect.

First, the distribution of fitness effects changes as mutations occur. When a deleterious mutation occurs, at least one deleterious mutation (the one that just occurred) is removed from the universe of possible deleterious mutations, and at least one bénéfique mutation is added (the back mutation). But there are also additional beneficial mutations that may be possible now, but weren’t before, due to epistasis with that new harmful mutation. These can recover the fitness cost of that mutation, or even work together with it to recover fitness dessus the initial baseline. These types of mutations are called compensatory mutations, and while Sanford discusses epistasis causing harmful mutations to stack, he does not adequately weigh the effects in the other direction, as I’ve described here.

Related, when you have a ton of mutations, you’re just more likely to find the good ones. We actually have evidence that a number of organisms have been selected to maintain higher-than-expected mutations rates, probably due to the advantage this provides. My favorite example is a ssDNA bacteriophage called phiX174. Il infecte E. coli, but lacks the “check me” sequences that its host uses to correct errors in its own genome. By artificially inserting those sequences into the phage genome, its mutation rate can be substantially decreased. Available evidence says that selection maintains the higher mutation rate. We also see that during mutagenic treatment, viruses can actually become more fit, contrary to expectations.

So as mutations occur, beneficial mutations become more likely, and more beneficial mutations will be found. Both processes undercut the notion of “genetic entropy”.

P6: John Sanford is a liar. There’s really isn’t a diplomatic way to say it. He’s a dishonest hack who misrepresents ideas and data. I’ve covered this before, but I’ll do it again here, for completeness.

I’m only going to cover one particularly egregious example here, but see here for another I’m going to stick to the use of a distribution of mutation fitness effects from Motoo Kimura’s work, which Sanford modifies in “Genetic Entropy,” and uses to argue that beneficial mutations are too rare to undo the inevitable buildup of harmful mutations.

Now first, Sanford claims to show a “corrected” distribution, since Kimura omitted beneficial mutations entirely from his. Except this “corrected” distribution is based on nothing. No data. No experiments. Rien. It’s literally “I think this looks about right”. Ta-da! “Corrected”. Sûr.

Second, Sanford justifies his distribution by claiming that Kimura omitted beneficial mutations because he knew they are so rare they don’t really matter anyway. He wrote:

In Kimura’s figure, he does not show any mutations to the right of zero – i.e. there are zero beneficial mutations shown. He obviously considered beneficial mutations so rare as to be outside of consideration.

Kimura’s rationale was the exact opposite of this. His distribution represents the parameters for a model demonstrating genetic drift (random changes in allele frequency). He wrote:

The situation becomes quite different if slightly advantageous mutations occur at a constant rate independent of environmental conditions. In this case, the evolutionary rate can become enormously higher in a species with a very large population size than in a species with a small population size, contrary to the observed pattern of evolution at the molecular level.

In other words, if you include beneficial mutations, they are selected for and take over the simulation, completely obscuring the role genetic drift plays. So because they occur too frequently and have too great an effect, they were omitted from consideration.

Okay, let’s give Sanford the benefit of the doubt on the first go. Maybe, despite writing a book that leans heavily on Kimura’s work, and using one of Kimura’s figures, Sanford never actually lire Kimura’s work, and honestly didn’t realize hat Kimura’s rationale was the exact opposite of what Sanford claims. Seems improbable, but let’s say it was an honest mistake.

The above passage (and the broader context) were Plus précisément pointed out to Sanford, but he persisted in his claim that he was accurately representing Kimura’s work. He wrote:

Kimura himself, were he alive, would gladly attest to the fact that beneficial mutations are the rarest type

The interesting thing with that line is that it’s a slight hedge compared to the earlier statement. This indicates two things. First, that Sanford sait he’s wrong about Kimura’s rationale, and second, that he wants to continue to portray Kimura as agreeing with him, even though he clearly knows better.

There’s more in the link at the top of this section, but this is sufficient to establish that Sanford is a liar.

So that’s…I won’t say everything, because this is a deep well, but that’s a reasonable rundown of why nobody should take “genetic entropy” seriously.

Creationists, if you want to beat the genetic entropy drum, you need to deal with each one of these points. (Okay maybe not P6, unless you want to defend Sanford.) So if and when you respond, specifically state which point you dispute and why. Être spécifique. Cite evidence.


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