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Carte génotype à phénotype et matrice G

Carte génotype à phénotype et matrice G


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Supposons que j'ai une carte génotype-phénotype définie par la matrice $mathbf{Z}$ :

Les scalaires $G,P$ représentent respectivement le nombre de génotypes et de traits. La carte attribue un ensemble de traits phénotypiques (les colonnes) à un ensemble de génotypes (les lignes), où $z_{ij}$ est la mesure quantitative d'un individu de génotype $i$ par rapport à un trait $j$. Je veux savoir comment la valeur moyenne de chacun des traits phénotypiques change au fil du temps, suggérant que je devrais utiliser la théorie de la génétique quantitative et formuler l'équation

$Delta ar{oldsymbol{z}} = mathbf{G}mathbf{P}^{-1}mathbf{s}$,

où $mathbf{G}$ est la matrice de covariance de variance génétique additive, $mathbf{P}$ est la matrice de covariance de variance phénotypique et $mathbf{s}$ est un vecteur de covariances de chaque trait avec fitness. Supposons que je connaisse les fréquences des différents génotypes dans la population.

question 1 Puis-je formuler la matrice de variance-covariance génétique additive à partir de la carte génotype-phénotype seule (et fréquence pop) ? Remarque, je ne sais rien du modèle génétique sous-jacent - nombre de loci représentant chaque génotype, structure de dominance, interactions épistatiques, etc.

question 2 Si je suppose que les génotypes représentent des individus haploïdes, cela change-t-il les choses ? La variance génétique additive est-elle toujours égale à la variance phénotypique (en supposant qu'il n'y ait pas d'effets environnementaux) dans un modèle haploïde ? En d'autres termes, $mathbf{G}mathbf{P}^{-1} = mathbf{I}$ ? Ce que je pense, c'est que la variance épistatique peut affecter les choses, mais elle ne devrait pas affecter l'héritabilité dans un modèle haploïde, ce dont $mathbf{G}mathbf{P}^{-1}$ est une mesure.


A partir de la carte phéno-géno et des fréquences des génotypes, vous avez toute la distribution des phénotypes dans votre population. La moyenne du phénoype $n$, $P_n$ est le

$$ar P_n = somme f_{G_i} P_{G_i}$$

, où $f_{G_i}$ est les proportions d'individus de génotype $G_i$ et $P_{G_i}$ est le phénotype des individus de génotype $G_i$. Par conséquent, la variance de $P_n$ est

$$var(P_n) = sum f_{G_i} (P_{G_i} - ar P_n)^2$$.

La covariance entre les traits phénotypiques $n$ et $m$ est

$$cov(P_n,P_m) = somme f_{G_i} (P_{G_i} - ar P_n)(P_{G_i} - ar P_m)$$

Les seules hypothèses dont vous avez besoin sont qu'il n'y a pas de variance environnementale. Je ne pense pas que les calculs ci-dessus nécessitaient une autre hypothèse. $G$ peut être défini au stade haploïde ou diploïde, cela ne change rien.

Les calculs ci-dessus vous donnent cependant la variance et la covariance génétiques mais pas la covariance de la variance génétique additive. Je pense (mais je peux me tromper) que la variance génétique additive serait égale à

$$sigma_D^2 = sum_i f_i^2(1-f_i)^2(2 cdot P_{n,i,12} - P_{n,i,11} - P_{n,i,22}) ^2$$

$$sigma_A^2 = sum_i 2f_i(1-f_i)(f_iP_{n,i,11}+(1-2f_i)P_{n,i,12} - (1-f_i)P_{n,i, 22})^2$$

, où $f_i$ est la fréquence de l'allèle $A$ au locus $i$ (vous devriez obtenir ces données en reformatant votre matrice de carte géno-phéno) et $P_{n,i,11}$, $P_{ n,i,12}$ et

$$P_{n,i,22} =frac{1}{l-1} sum_j P_{n,i,j,22}$$

est le trait phénotypique $n^{th}$ pour le génotype $22$ et le locus $i$ en moyenne sur tous les autres génotypes. Il y a $l$ génotypes au total. Bien sûr, cela ne fonctionne que pour les loci bialléliques. Je ne sais pas à quoi cela ressemblerait pour plus d'allèles.


Propriétés structurales des cartes génotype-phénotype

La carte entre génotype et phénotype est fondamentale en biologie. Les informations biologiques sont stockées et transmises sous forme de génotypes, et exprimées sous forme de phénotypes. Un corpus croissant de littérature a examiné un large éventail de cartes génotype-phénotype (GP) et a établi un certain nombre de propriétés qui semblent être partagées par de nombreuses cartes GP. Ces propriétés sont « structurelles » dans le sens où elles sont des propriétés de la distribution des phénotypes à travers le réseau de mutations ponctuelles des génotypes. Ils comprennent : une redondance des génotypes, ce qui signifie que de nombreux génotypes correspondent aux mêmes phénotypes, une distribution très non uniforme du nombre de génotypes par phénotype, une grande robustesse des phénotypes et la capacité d'atteindre un grand nombre de nouveaux phénotypes dans un petit nombre d'étapes de mutation. Une autre propriété importante est que la robustesse et l'évolutivité des phénotypes sont positivement corrélées. Dans cette revue, je donne un aperçu de l'étude des cartes GP avec un accent particulier sur ces propriétés structurelles, et discute d'un modèle qui tente d'expliquer pourquoi ces propriétés surviennent, ainsi que certaines des manières fondamentales dont la structure des cartes GP peut affecter les résultats évolutifs.

Mots clés: ARN structure secondaire évolutivité génotype évolution neutre robustesse phénotype.

Déclaration de conflit d'intérêts

Je déclare ne pas avoir d'intérêts concurrents.

Les figures

Une illustration de trois GP…

Une illustration de trois cartes GP. ( une ) Structure secondaire de l'ARN [18,19],…

Les trois propriétés structurelles de base…

Les trois propriétés structurelles de base des cartes GP, illustrées sur un simple réseau…

Illustration schématique de la relation…

Illustration schématique de la relation entre la robustesse phénotypique et la fréquence phénotypique pour le…

Illustration de la relation entre…

Illustration de la relation entre robustesse et évolutivité, qui peut être définie pour…


Résumé

Les variations génétiques au sein de la superfamille du cytochrome P450 (CYP450) des enzymes métabolisant les médicaments confèrent des différences substantielles de personne à personne et entre les populations en termes de pharmacocinétique et, par extension, des effets cliniques très variables des médicaments. Dans ce contexte, la « médecine personnalisée », la « médecine de précision » et la « médecine stratifiée » sont des concepts apparentés attribués à ce qui est essentiellement des thérapeutiques ciblées et des diagnostics compagnons, visant à améliorer la sécurité et l'efficacité des interventions de santé. Nous rapportons ici, à notre connaissance, la première étude comparative de pharmacogénomique clinique, dans un échantillon de population équatorienne, de cinq CYP450 clés impliqués dans le métabolisme des médicaments : CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Chez 139 sujets équatoriens non apparentés, sans médicament et en bonne santé, nous avons mesuré l'activité phénotypique de ces voies métaboliques des médicaments à l'aide du cocktail de phénotypage multiplexé CEIBA. Les sujets ont également été génotypés pour chaque gène de l'enzyme CYP450. Notamment, sur la base des phénotypes métaboliques du CYP450 estimés par les données de génotype, 0,75 % et 3,10 % des sujets étaient des métaboliseurs génotypiques lents (gPM) pour le CYP2C19 et le CYP2D6, respectivement. De plus, à l'autre extrême, le phénotype du métaboliseur ultrarapide (gUM) estimé par le génotype était représenté par 15,79 % du CYP2C19 et 5,43 % du CYP2D6. Il y avait, cependant, une discordance considérable entre les phénotypes directement mesurés (mPM et mUM) et les phénotypes enzymatiques estimés par le génotype ci-dessus. Par exemple, parmi les individus porteurs génotypiquement d'allèles à activité améliorée (gUM), beaucoup ont montré une plus faible réel capacité de métabolisme des médicaments que prévu par leurs génotypes, encore plus faible que les individus avec des allèles d'activité réduite ou inexistante. En conclusion, pour la médecine personnalisée dans la population équatorienne, nous recommandons le phénotypage multiplexé du CYP450, ou génotypage et phénotypage en tandem, plutôt que les tests génotypiques du CYP450 seuls. De plus, nous recommandons, compte tenu de l'équité, de l'éthique et de la représentation inclusive dans la science mondiale, de poursuivre la recherche et le financement en médecine de précision pour soutenir les populations négligées ou sous-étudiées dans le monde entier.


Loi de la domination

Notre discussion sur les organismes homozygotes et hétérozygotes nous amène à comprendre pourquoi la progéniture hétérozygote F1 était identique à l'un des parents, plutôt que d'exprimer les deux allèles. Dans les sept caractéristiques du pois, l'un des deux allèles contrastés était dominant et l'autre récessif. Mendel a appelé l'allèle dominant le facteur d'unité exprimé, l'allèle récessif a été appelé facteur d'unité latent. Nous savons maintenant que ces facteurs dits unitaires sont en fait des gènes sur des chromosomes homologues. Pour un gène exprimé selon un schéma dominant et récessif, les organismes homozygotes dominants et hétérozygotes auront l'air identiques (c'est-à-dire qu'ils auront des génotypes différents mais le même phénotype), et l'allèle récessif ne sera observé que chez les individus homozygotes récessifs (Table 1).

Tableau 1: Correspondance entre génotype et phénotype pour une caractéristique récessive dominante.

Homozygote hétérozygote Homozygote
Génotype AA Oui aa
Phénotype jaune jaune vert

Mendel loi de domination déclare que chez un hétérozygote, un trait masquera la présence d'un autre trait pour la même caractéristique. Par exemple, lors du croisement de plantes à fleurs violettes de race pure avec des plantes à fleurs blanches de race pure, tous les descendants étaient à fleurs violettes, même s'ils avaient tous un allèle pour le violet et un allèle pour le blanc. Plutôt que les deux allèles contribuant à un phénotype, l'allèle dominant sera exprimé exclusivement. L'allèle récessif restera latent, mais sera transmis à la descendance de la même manière que celle par laquelle l'allèle dominant est transmis. Le trait récessif ne sera exprimé que par la progéniture qui possède deux copies de cet allèle (Figure 6), et ces descendants se reproduiront correctement lorsqu'ils s'autocroiseront.

Figure 6 : L'allèle de l'albinisme, exprimé ici chez l'homme, est récessif. Les deux parents de cet enfant portaient l'allèle récessif.


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Discussion

Les principaux résultats de cette étude peuvent être résumés comme suit : (i) La forte VUNE/Vg rapports observés en F2 les croisements ne sont pas pris en compte par une explication de la fréquence des allèles (ii) Avec une carte GP aléatoire, la distribution de la fréquence des allèles en forme de U utilisée par Hill et al. (2008) ne garantit pas des niveaux élevés de variance additive (Fig. 1) (iii) L'introduction de la préservation de l'ordre pour seulement quelques loci dans une carte GP aléatoire multilocus est une contrainte suffisante pour assurer une haute VUNE/Vg ratios également dans les populations avec des fréquences alléliques intermédiaires (iv) Les relations dose-réponse monotones (c. Nos résultats suggèrent que les forts effets d'amélioration de l'additivité des contraintes (telles que la préservation de l'ordre) sur la carte GP est un complément important à l'explication de la fréquence allélique de la haute VUNE/Vg rapports.

Tirer parti du scénario empiriquement hautement irréaliste des cartes GP aléatoires comme stratégie pour obtenir un aperçu biologique n'est pas unique à cette étude (Hallgrimsdottir & Yuster, 2008 Livnat et al., 2008 ). Notre utilisation de telles cartes a été essentielle pour révéler qu'un principe majeur sous-jacent à une relation parent-enfant prévisible est la monotonie dans la cartographie des génotypes aux phénotypes. Mais il faut souligner que nos travaux montrent également la nécessité de développer de nouveaux concepts autour des propriétés des cartes GP multilocus. Pour le cas diallélique à un locus, la situation est simple, avec une additivité et divers degrés de dominance décrivant l'ensemble des actions possibles des gènes. Le cas à deux locus est bien décrit par les concepts classiques des écoles mendéliennes (par exemple, gènes dominants dupliqués) et pêcheur (par exemple additif par additif), voir ( Phillips, 1998 ) pour une revue. Il existe également une récente tentative innovante d'unifier ces deux en utilisant une approche géométrique (Hallgrimsdottir & Yuster, 2008) pour identifier 69 classes de symétrie des formes de cartes GP à deux locus. Cependant, lorsque le nombre de loci augmente, le besoin de décrire les principaux aspects de la carte GP avec des descripteurs de dimension inférieure augmente. Ici, nous nous sommes concentrés sur la préservation de l'ordre par rapport aux ordres de génotypes partiels et avons montré qu'il s'agit d'une propriété déterminante des cartes GP aléatoires ainsi que d'un déterminant clé de VUNE/Vg dans les populations avec des fréquences alléliques intermédiaires. Sur la base de ces concepts préliminaires, nous pensons qu'il y a beaucoup à apprendre en utilisant les outils disponibles de la théorie des fonctions et de l'analyse multivariée pour trouver des descripteurs qui séparent les cartes GP biologiquement contraintes des cartes aléatoires.

Nijhout (2008) affirme qu'une raison importante de l'incapacité de la génétique quantitative à prédire l'évolution à long terme est que la relation entre la variation génétique et phénotypique est non linéaire. Plus précisément, il affirme qu'une raison générale de cette non-linéarité est que les relations entre la cause et l'effet, telles que la concentration d'activateur transcriptionnel et le taux de transcription, sont saturées et ont une forme hyperbolique ou sigmoïde. Nos résultats suggèrent que cette conception peut avoir besoin d'être nuancée dans une certaine mesure, car ils montrent que les courbes dose-réponse monotones et saturantes préservent en fait les caractéristiques d'une carte GP linéaire beaucoup plus que, par exemple, les courbes dose-réponse unimodales. C'est-à-dire que le type de non-linéarité semble être essentiel.

La raison pour laquelle nous nous concentrons sur la forme de la relation dose-réponse transcriptionnelle est que l'étape principale de régulation de l'expression génique se situe au début de la transcription ( Carey & Smale, 2000 ), et la forme du GRF détermine les caractéristiques clés du comportement cellulaire, y compris des commutateurs régulateurs tels que le commutateur lysogénie-lyse dans le phage lambda ou des réseaux de gènes présentant des oscillations soutenues des niveaux d'ARNm ou de protéines ( Rosenfeld et al., 2005 ). La classification couramment utilisée des cis-éléments de régulation dans les amplificateurs et les silencieux ( Davidson, 2006 ) montre que la biologie moléculaire actuelle souscrit à un modèle conceptuel où les fonctions de régulation des gènes de base sont monotones. Plus formellement, des propriétés de la machinerie transcriptionnelle telles que la synergie et la coopérativité ( Veitia, 2003 ) ont été utilisées comme arguments pour les relations dose-réponse sigmoïdales. De plus, la modélisation détaillée d'un certain nombre de régions promotrices à l'aide de la mécanique statistique ( Buchler et al., 2003 Bintou et al., 2005a,b ) et cinétique de réaction ( Verma et al., 2006 ) ainsi que des données expérimentales ( Kringstein et al., 1998 Hooshangi et al., 2005 Rosenfeld et al., 2005 ) indique également des réponses de transcription sigmoïdales pour de nombreux cis-les montages réglementaires. Lorsque deux facteurs de transcription régulent le même gène, le cis- la fonction d'entrée de régulation doit intégrer les deux entrées en une seule sortie, et cela a été montré à la fois théoriquement ( Buchler et al., 2003 ) et expérimentalement ( Yuh et al., 2001 et al., 2003 Istrail & Davidson, 2005 Mayo et al., 2006 ) que différentes fonctions booléennes peuvent être obtenues par de petites variations dans la séquence régulatrice. La littérature contient également quelques exemples de fonctions de régulation des gènes non monotones qui peuvent être obtenues, par exemple, par de multiples séquences amplificatrices où l'une chevauche le promoteur central ( Ptashne et al., 1976 Wang & Warner, 1998 ) ou à la suite de motifs feedforward incohérents, assez fréquents chez les eucaryotes ( Kaplan et al., 2008 ).

Nos simulations de Monte Carlo suggèrent que la rupture de l'ordre par rapport à tous les loci (comme nous le trouvons dans les cartes GP aléatoires) et la préservation de l'ordre par rapport à tous les loci (ce qui est impliqué par les modèles de génétique quantitative traditionnels avec additivité interlocus et pas de surdominance ) sont difficiles à réaliser même dans des modèles de régulation génique dynamiques très simples générant des cartes GP. Le modèle de régulation génique avec GRF monotone (éqn 15) illustre ce point. D'après les deux premières rangées du tableau 1, nous voyons que si nous restreignons les polymorphismes aux taux de production maximaux (ou seuils), tout en n'autorisant qu'un seul paramètre polymorphe par gène, cela crée des cartes GP entièrement préservant l'ordre dans tout l'espace des paramètres. Cependant, lorsque nous introduisons une variation génétique dans plus d'un paramètre par gène, nous voyons que cela permet un comportement de rupture d'ordre au locus 1. Caractériser la carte génotype-paramètre des modèles à différents niveaux d'abstraction est un programme de recherche vaste et important dans lui-même, mais la théorie disponible ( Bintu et al., 2005a ) et des données empiriques ( Rosenfeld et al., 2005 mai et al., 2006 ) sur cette carte pour les fonctions de régulation des gènes indiquent que les mutations ponctuelles peuvent facilement affecter plus d'un paramètre. Cela conduit à la prédiction empiriquement testable que les cartes GP résultant de la variation génétique dans les réseaux de régulation génique typiques montreront un degré élevé de préservation de l'ordre en raison des fonctions de régulation génique monotones, mais que la rupture d'ordre pour quelques loci est toujours un problème. phénomène omniprésent. Cette dernière propriété contraste avec la série de cartes GP issues des voies métaboliques linéaires étudiées par Hill et al. (2008 , cf. tableau 3). Ces modèles sont dérivés des travaux de Kacser & Burns (1981) et Keightley (1989) . Dans ce cadre, le génotype au locus je se voit attribuer une activité enzymatique Eje et l'additivité intralocus pour cette activité est supposée. Flux en régime permanent J est utilisé comme phénotype et sous des hypothèses simplificatrices (voir Bagheri & Wagner, 2004 ) sur la cinétique enzymatique . Comme J augmente en fonction de Eje indépendamment de toutes les autres activités enzymatiques, il est clair que cette classe de cartes GP préserve l'ordre par rapport à tous les loci. Cela suggère que les systèmes métaboliques simples conduisent à des cartes GP encore plus préservant l'ordre que celles résultant de simples réseaux d'expression génique, et aident également à expliquer la forte VUNE/Vg rapports rapportés ( Keightley, 1989 Hill et al., 2008 ) pour les modèles métaboliques en F2 populations.

Nos résultats suggèrent que les cartes GP sont conservées en préservant l'ordre par l'action de principes ou de mécanismes de régulation dans les organismes à reproduction sexuée. Cela rend la relation parent-enfant plus prévisible dans un très large éventail de paramètres évolutifs. Bas Kooijman a élégamment fait allusion à ce phénomène il y a dix ans : « Ni la cellule ni le modélisateur n'ont besoin de connaître le nombre exact d'étapes intermédiaires pour relier le taux de production à la densité de substrat d'origine, si et seulement si les réponses fonctionnelles des étapes intermédiaires suivantes sont de type hyperbolique. Si, au cours de l'évolution, une étape supplémentaire est insérée dans une voie métabolique, la performance de l'ensemble de la chaîne ne change pas sa forme fonctionnelle. » ( Kooijman, 2000, pp. 75 ). Les caractéristiques de base de ces principes améliorant l'additivité doivent être apparues très tôt dans l'histoire de la vie, et une question cruciale est bien sûr de savoir si leur apparition est causée par une sorte de nécessité systémique concernant la manière dont des structures biologiques complexes peuvent être construites ou si la sélection naturelle en est responsable. Commençant avec des cartes GP aléatoires, Livnat et al. (2008, 2010) ont montré que la reproduction sexuée favorise les allèles à haute mixabilité, ce qui signifie qu'ils fonctionnent bien dans tous les contextes génétiques et suggèrent que le sexe sélectionne les allèles avec un effet additif qui dépasse la forêt des effets d'épistasie. Si une carte GP préserve l'ordre par rapport à un locus donné, l'allèle le plus performant par définition se comporte bien dans tous les antécédents génétiques. Nos résultats suggèrent donc que si les systèmes biologiques ont un comportement régulateur beaucoup plus monotone par nécessité systémique, une haute mixabilité pourrait très bien être assurée bien avant l'apparition de la reproduction sexuée et donc même faciliter son émergence.

Une extension naturelle de nos travaux sur les motifs de régulation des gènes simples consiste à rechercher des principes de conception favorisant une relation parent-enfant prévisible dans les réseaux biologiques à grande échelle impliqués dans la régulation, la signalisation et le métabolisme des gènes. Bien que ce soit un exercice beaucoup plus exigeant à la fois analytiquement et numériquement que l'étude actuelle, il est encouragé par des découvertes récentes indiquant un degré élevé de monotonie dans les réseaux cellulaires (Baldazzi et al., 2010 Iacono & Altafini, 2010 ).


Carte génotype à phénotype et matrice G - Biologie

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BIO101 - Des gènes aux traits : comment le génotype affecte le phénotype

Ce message a été écrit à l'origine en 2006 et republié plusieurs fois, y compris en 2010. Aidez-moi à localiser les sources des images - je suppose qu'elles proviennent du manuel que j'ai utilisé à l'époque, mais je ne suis pas complètement sûr.

Comme vous le savez peut-être, j'enseigne BIO101 (ainsi que le laboratoire BIO102) à des étudiants non traditionnels dans le cadre d'un programme d'éducation des adultes depuis environ douze ans maintenant. De temps en temps, j'y réfléchis publiquement sur le blog (voir this, this, this, this, this, this et this pour quelques courts articles sur divers aspects - de l'utilisation de vidéos à l'utilisation d'une salle de classe blog, à l'importance du libre accès pour que les étudiants puissent lire la littérature primaire). La qualité des étudiants de ce programme n'a cessé d'augmenter au fil des ans, mais je suis toujours très contraint par le temps : j'ai huit réunions de 4 heures avec les étudiants sur huit semaines. Au cours de cette période, je dois leur enseigner toute la biologie dont ils ont besoin pour leurs majeures non scientifiques, et laisser suffisamment de temps à chaque étudiant pour faire une présentation (sur la science de sa plante et de son animal préférés) et pour deux examens. Ainsi, je dois mettre les conférences au strict minimum et espérer que ces éléments nus sont ce que les majors non scientifiques ont vraiment besoin de savoir : des concepts plutôt que des faits, une relation avec le reste de leur vie plutôt qu'une relation avec les autres sciences. Ainsi, je poursuis mes cours avec des vidéos et des discussions en classe, et leurs devoirs consistent à trouver des vidéos ou des articles de biologie sympas et à publier les liens sur le blog de la classe pour que tout le monde puisse les voir. À quelques reprises, j'ai utilisé le paludisme comme fil conducteur qui reliait tous les sujets - de la biologie cellulaire à l'écologie en passant par la physiologie et l'évolution. Je pense que cela a bien fonctionné mais c'est difficile à faire. Ils rédigent également un article final sur certains aspects de la physiologie.

Autre nouveauté, l'administration s'est rendu compte que la plupart des professeurs étaient à l'école depuis de nombreuses années. Nous sommes expérimentés, et apparemment nous savons ce que nous faisons. Ainsi, ils nous ont récemment donné beaucoup plus de liberté pour concevoir notre propre programme au lieu de suivre un programme prédéfini, tant que les objectifs ultimes de la classe restent les mêmes. Je ne sais pas exactement quand j'enseigne à nouveau les conférences BIO101 (fin de l'automne, printemps ?), mais je veux commencer à repenser mon cours plus tôt. Je crains également que, étant donné que je ne fais pas activement de recherche en laboratoire et que je ne suis donc pas la littérature d'aussi près, certaines des choses que j'enseigne soient maintenant obsolètes. Non pas que n'importe qui puisse suivre toutes les avancées dans tous les domaines de la biologie qui sont si énormes, mais au moins les grandes mises à jour qui affectent l'enseignement des cours d'introduction sont des choses que j'ai besoin de savoir.

J'ai besoin de rattraper mon retard et d'améliorer mes notes de cours. Et quoi de mieux que le crowdsourcing ! Ainsi, au cours des prochaines semaines, je publierai à nouveau mes anciennes notes de cours (notez qu'il ne s'agit que d'introductions - discussions et vidéos, etc. suivez-les en classe) et vous demanderai de me vérifier. Si quelque chose ne va pas ou si quelque chose est obsolète, faites-le moi savoir (mais ne poussez pas seulement votre propre hypothèse préférée si une question n'est pas encore réglée - donnez-moi plutôt l'explication complète de la controverse). Si quelque chose manque de façon flagrante, faites-le moi savoir. Si quelque chose peut être dit dans une langue plus agréable, modifiez mes phrases. Si vous connaissez des images, des articles, des articles de blog, des vidéos, des podcasts, des visualisations, des animations, des jeux, etc. sympas qui peuvent être utilisés pour expliquer ces concepts de base, faites le moi savoir. Et à la fin, une fois que nous avons fait cela avec toutes les conférences, discutons du programme global - y a-t-il une meilleure façon d'organiser tout ce matériel pour une classe aussi rapide.

Aujourd'hui, je m'attaque à la tâche importante mais difficile d'expliquer pourquoi l'idée de « gène pour » est fausse et comment réfléchir de manière plus sophistiquée à la manière dont les gènes affectent le phénotype.

Comment le génotype affecte le phénotype

On entend souvent des reportages sur les découvertes d'un "gène pour X", par exemple, un gène pour l'alcoolisme, un gène pour l'homosexualité, un gène pour le cancer du sein, etc. C'est une façon incorrecte de penser aux gènes, car elle implique un une cartographie entre les gènes et les traits.

Ce malentendu découle de précédents historiques. Les tout premiers gènes ont été découverts il y a des décennies avec une technologie assez primitive. Ainsi, les seuls gènes qui pouvaient être découverts étaient ceux qui avaient des effets importants et dramatiques sur les traits. Par exemple, une petite mutation (changement dans la séquence de nucléotides) dans le gène qui code pour l'ARN qui code pour l'un des quatre éléments de la protéine de l'hémoglobine entraîne l'anémie falciforme. Les globules rouges sont, par conséquent, déformés et la capacité des globules rouges à transporter suffisamment d'oxygène vers les cellules est diminuée.

En raison de ces effets dramatiques des petites mutations, on croyait à l'époque que chaque gène code pour un trait particulier. Aujourd'hui, il est possible de mesurer les effets minuscules de plusieurs gènes et il est bien entendu que le paradigme « un gène/un trait » est largement incorrect. La plupart des traits sont affectés par de nombreux gènes, et la plupart des gènes sont impliqués dans le développement de plusieurs traits.

Un génome est l'ensemble des informations génétiques d'un individu. Chaque cellule du corps contient le génome complet. Les génomes (c.

La séquence exacte d'ADN d'un individu est son génotype. La collection de tous les traits observables et mesurables de cet individu est le phénotype.

Si chaque position et chaque fonction de chaque cellule de notre corps était génétiquement déterminée, nous aurions besoin de milliers de milliards de gènes pour spécifier toutes ces informations. Pourtant, nous n'avons qu'environ 26 000 gènes. Tous nos gènes sont très similaires aux gènes équivalents des chimpanzés, mais nous sommes évidemment très différents en anatomie, physiologie et comportement des chimpanzés. De plus, nous partageons bon nombre des mêmes gènes avec les poissons, les insectes et même les plantes, mais les différences de phénotypes sont énormes.

Ainsi, il s'ensuit logiquement que la métaphore du génome comme modèle de construction d'un corps est fausse. Ce ne sont pas les gènes que vous possédez, mais la façon dont ces gènes interagissent les uns avec les autres au cours du développement qui vous rend différent d'un autre individu de la même espèce, ou d'un saumon ou d'un chou.

Mais comment les gènes interagissent-ils les uns avec les autres ? Les gènes codent pour les protéines. Certaines protéines interagissent avec d'autres protéines. Certaines protéines régulent la transcription ou la réplication de l'ADN. D'autres protéines sont des enzymes qui modifient d'autres produits chimiques. Pourtant, d'autres protéines sont structurelles, c'est-à-dire qu'elles deviennent des parties de membranes et d'autres structures.

Une légère différence dans la séquence d'ADN aura un effet sur la séquence d'ARN et la séquence de la protéine résultante, affectant la structure primaire, secondaire et tertiaire de cette protéine. Les changements de forme 3D de la protéine affecteront son efficacité dans l'exercice de sa fonction.

Par exemple, si deux protéines interagissent l'une avec l'autre, et pour ce faire doivent se lier, et qu'elles se lient parce que leurs formes s'emboîtent l'une dans l'autre comme une serrure et une clé, alors le changement de forme d'une protéine va modifier le efficacité de la liaison des deux. Les changements de forme des deux protéines peuvent ralentir ou accélérer la réaction. Le changement de vitesse de cette réaction dans la cellule aura des effets sur une autre réaction dans la cellule, y compris la façon dont la cellule réagit aux signaux de l'extérieur.

Ainsi, les gènes, les protéines, d'autres produits chimiques à l'intérieur de la cellule, les interactions intercellulaires et l'environnement externe affectent TOUS le trait. Plus important encore, comme les traits se construisent au cours du développement, ce sont les interactions entre tous ces acteurs à tous les niveaux des organisations au cours du développement qui déterminent le phénotype final de l'organisme.

L'importance de l'environnement peut être vue à partir du phénomène de la norme de réaction. Le même génotype, lorsqu'il est élevé dans des environnements différents, donne des phénotypes différents. De plus, différents génotypes réagissent différemment les uns aux autres aux mêmes changements environnementaux. Un génotype peut produire une plante plus haute à une altitude plus élevée tandis qu'un génotype légèrement différent peut répondre tout à fait à l'opposé : produire une plante plus courte à des altitudes plus élevées.

Donc, si les gènes ne codent pas pour les traits et que le génome n'est pas un modèle, quelle est la meilleure façon de penser au génome et à la cartographie génotype/phénotype ? Je vous ai remis des documents (voir ci-dessous) avec quatre métaphores alternatives différentes, dont au moins une, j'espère, sera claire et mémorable pour chaque élève. Je vais maintenant vous donner une cinquième de ces métaphores, l'une des miennes :

Imaginez qu'une cellule est une usine d'avions. Elle achète des matières premières et vend des avions finis. Comment fait-il? Les protéines sont les ouvriers de l'usine. Certains d'entre eux importent les matériaux, d'autres sont impliqués dans la vente d'avions. Certains gardent l'usine des voleurs, tandis que d'autres cuisinent et servent de la nourriture dans la cafétéria de l'usine.

Mais les protéines les plus importantes de cette cellule sont celles qui assemblent les pièces des avions. Lorsqu'ils ont besoin d'une pièce, par exemple une hélice, ils se rendent au magasin (noyau) et vérifient le catalogue de pièces (l'ADN) et appuient sur le bouton pour passer une commande pour une pièce particulière. D'autres protéines (gestionnaires de magasin) entrent à l'intérieur et trouvent la bonne pièce et l'envoient à l'étage d'assemblage (réticulum endoplasmique).

Mais, les travailleurs des protéines sont eux-mêmes des robots assemblés à partir de pièces dans la même usine, et les instructions pour leur assemblage se trouvent également dans le catalogue des pièces (ADN) du noyau.


L'ADAPTATION ET LE COT DE LA COMPLEXITÉ

Résumé.- L'adaptation est caractérisée par le mouvement d'une population vers un optimum à plusieurs caractères, mouvement qui se traduit par une augmentation de la condition physique. Ici, je calcule la vitesse à laquelle la fitness augmente pendant l'adaptation et décris la courbe donnant la fitness en fonction du temps à mesure qu'une population approche d'un optimum dans le modèle d'adaptation de Fisher. Les résultats identifient plusieurs facteurs affectant la vitesse d'adaptation. L'un des plus importants est la complexité des organismes : les organismes complexes s'adaptent plus lentement que les simples lorsqu'ils utilisent des mutations de la même taille phénotypique. Ainsi, comme Fisher l'avait prévu, les organismes paient une sorte de coût de complexité. Cependant, l'ampleur de ce coût est considérablement plus grande que ce que suggère l'analyse de Fisher. En effet, le taux d'adaptation diminue au moins aussi vite que n-1 , où m est le nombre de caractères ou de dimensions indépendants composant un organisme. Les présents résultats suggèrent également que l'on peut définir un nombre effectif de dimensions caractérisant une espèce qui s'adapte.


GENE-FORECAST® testera l'hypothèse de travail selon laquelle les différences d'ascendance raciale dans le fardeau des maladies cardiovasculaires (MCV) reflètent l'influence d'une interaction unique entre la variation génomique distincte caractéristique des Afro-Américains (AA) et l'exposition des déterminants sociaux et facteurs environnementaux qui influencent la pathogenèse des MCV dans l'AA.

Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

  1. Examiner les associations entre les variantes d'ADN communes ou liées à l'ascendance et les facteurs de risque de MCV (par exemple, l'hypertension) et les phénotypes (par exemple, la calcification des artères coronaires) chez les Afro-Américains (AA).
  2. Examiner les associations entre les comportements de santé et les facteurs socio-environnementaux ou les facteurs de risque de MCV dans les AA.

L'étude est conçue pour créer une cohorte susceptible d'analyses cas-témoins emboîtées sur la base d'un cadre d'échantillonnage communautaire avec une taille cible d'environ 1800 hommes et femmes afro-américains (AA) auto-identifiés, nés aux États-Unis (âgés de 21 ans). -65) à recruter au cours des 5 à 6 prochaines années dans la région métropolitaine de Washington DC. La stratégie de recrutement des participants impliquera deux approches complémentaires : 1) nous passerons un contrat avec un groupe d'enquête bien établi pour mener une enquête de sélection téléphonique à chiffres aléatoires ciblant les AA éligibles à l'étude qui seront consentis et invités à une visite d'évaluation au NIH Clinical Centre et 2) nous mènerons un effort de sensibilisation communautaire pour recruter des participants dans le centre clinique en tirant parti de l'engagement des dirigeants communautaires, des organisations et des institutions confessionnelles de la région. Étant donné le fardeau élevé des MCV parmi les AA, cette approche produira un échantillon avec des individus normaux ainsi qu'une proportion élevée d'AA avec des facteurs de risque de MCV tels que l'obésité et l'hypertension qui prédisposent à d'éventuels signes et symptômes cliniques de MCV (par exemple, crise cardiaque et accident vasculaire cérébral).

Sur la base d'études épidémiologiques antérieures, il est prévu que la prévalence des MCV cliniquement manifestes (antécédents d'angine de poitrine, de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral) sera inférieure à 10 à 15 % de l'échantillon. Tous les participants (déterminés par sondage téléphonique aléatoire ou sensibilisation communautaire) subiront une évaluation approfondie au centre clinique qui comprend : une évaluation médicale (par exemple, anthropométrie, tension artérielle), des tests de laboratoire (par exemple, taux de lipides, fonction rénale), des profils de déterminants sociaux (par exemple statut socioéconomique (SSE), stress perçu, discrimination, dépression, caractéristiques perçues du quartier), prélèvement de sang/d'urine pour des analyses omiques basées sur un séquençage approfondi (séquençage de l'exome entier et RNA-Seq), ainsi que des tests de biomarqueurs précliniques des processus pathobiologiques des MCV ou des phénotypes de MCV (par exemple, calcification des artères coronaires, microalbuminurie, télomères leucocytaires ou dysfonctionnement vasculaire). Il est prévu que ces efforts produiront de nouvelles variantes d'ADN liées à l'ascendance associées à la maladie cardiovasculaire.

En conséquence, notre protocole comprend également un composant de génotype à phénotype (G2P) qui recontacte des sous-ensembles de la cohorte en fonction de leur génotype (par exemple, les allèles de risque de maladie rénale chronique APOL1) pour une visite de rappel pour un phénotypage plus approfondi et caractérisation de l'effet potentiel de la variante d'ADN d'intérêt sur la biologie des systèmes humains. Dans certains cas, les membres de la famille du proposant peuvent également être invités à participer à ces études G2P pour mieux caractériser la signification biologique de ces variantes d'ADN fonctionnelles putatives d'intérêt.

GENE-FORECAST® testera l'hypothèse de travail selon laquelle les différences d'ascendance raciale dans le fardeau des maladies cardiovasculaires (MCV) reflètent l'influence d'une interaction unique entre la variation génomique distincte caractéristique des Afro-Américains (AA) et l'exposition des déterminants sociaux et facteurs environnementaux qui influencent la pathogenèse des MCV dans l'AA.


Voir la vidéo: Kuinka analysoida elektroforeesin tuloksia? Ihmisen genetiikka. Korjattu harjoitus (Septembre 2022).


Commentaires:

  1. Mill

    Vous n'êtes pas correcte. Je suis sûr. Je peux défendre ma position. Envoyez-moi un courriel à PM, nous parlerons.

  2. Tygot

    Chose merveilleuse et très utile

  3. Abayomi

    À mon avis, vous avez tort. Je suis sûr. Je peux défendre ma position. Envoyez-moi un courriel à PM.

  4. Thaddius

    Excusez-moi pour ce que je suis ici pour intervenir… récemment. Mais ils sont très proches du thème. Ils peuvent aider à la réponse.

  5. Moss

    Pour ma part, tu n'as pas raison. Je peux défendre la position. Écrivez-moi dans PM.

  6. Hakim

    S'il vous plaît, dites-le plus en détail.

  7. Gumaa

    Comme c'est drôle

  8. Mimi

    Wacker, il me semble une idée remarquable

  9. Eurymachus

    vous vous êtes trompé, est-ce possible ?



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