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Génétique de l'épilepsie

Génétique de l'épilepsie


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L'épilepsie est-elle génétiquement héréditaire ? Si oui, est-il dominant ?


Parfois!

Les causes de l'épilepsie sont légion. Il y a une énorme page Wikipédia répertoriant diverses causes, et, wow, je suis fatigué juste de lire la table des matières. Aucune de ces causes n'est génétique, mais il n'est peut-être pas surprenant d'apprendre que les causes génétiques de l'épilepsie, bien que minoritaires, sont également très variées. Apparemment, la plupart des gènes responsables impliquent des canaux ioniques (qu'ils soient voltage-dépendants ou ligand-dépendants), mais il existe un très grand nombre de gènes qui peuvent être liés à l'épilepsie.

Ce document de 2011 contient beaucoup d'informations. Quelques faits qu'il présente sur la génétique de l'épilepsie :

  • Quelque chose comme 1 à 2% de toutes les mutations chez les souris présentent des symptômes d'épilepsie.
  • La concordance est d'environ 50-60% pour les jumeaux monozygotes, et 15% pour les dizygotes
    • La majorité de la concordance des jumeaux est probablement due à la même cause (génétique)
  • Les causes monogéniques (par opposition aux causes complexes de l'épilepsie) représentent environ 1 à 2 % des cas humains.

En réponse directe à votre question, il y a ce paragraphe (c'est nous qui soulignons) expliquant la répartition approximative :

L'hérédité monogénique est suggérée par l'agrégation familiale de cas partageant un phénotype similaire et répartis dans le pedigree selon un mode de transmission mendélienne : autosomique ou lié au sexe, dominant ou récessif. Les épilepsies autosomiques récessives sont souvent associées à des anomalies structurelles ou métaboliques du cerveau et à des comorbidités neurologiques, donc la plupart d'entre eux ne sont pas dans la catégorie des épilepsies idiopathiques. Des exemples de ceux-ci sont l'épilepsie dépendante de la pyridoxine (PDE), plusieurs épilepsies myocloniques progressives (PME) et certaines malformations du développement cortical (MCD). La plupart des épilepsies idiopathiques monogéniques suivent le modèle de transmission autosomique dominante, impliquant la présence de plusieurs cas dans les générations successives et la transmission d'homme à homme.

En bref:

  • Si c'est génétique, c'est probablement compliqué et contrôlé par de nombreux gènes
  • S'il est contrôlé par un gène, il est susceptible d'être dominant

L'article présente également le tableau suivant qui peut être intéressant, énumérant les causes monogéniques de l'épilepsie :


Génétique de l'épilepsie - Biologie

1 000 scientifiques noirs inspirants en Amérique

Biologie Prof. Jill Bargonetti et dept. ancien élève Eric Jarvis inclus dans la liste.

Hunter College choisi comme Capstone College

Hunter College a été désigné comme l'un des 11 collèges Capstone aux États-Unis par le Howard Hughes Medical Institute grâce au financement à long terme de PI Shirley Raps.

Images Bratu Lab présentées dans la cellule

Des images du laboratoire de Diana Bratu, prises par le Dr Irina Catrina, sont présentées dans le Cell's Journal Picture Show, intitulé Reproduction.

Cause génétique de l'épilepsie sévère identifiée

L'épilepsie infantile sévère est un trouble d'hyperexcitabilité cérébrale très débilitant et généralement mortel avec une réponse limitée aux médicaments antiépileptiques connus. Le laboratoire de Mitch Goldfarb au Hunter College, en collaboration avec les équipes de recherche de Gunnar Buyse et Peter de Witte à l'Université de Louvain en Belgique, a caractérisé une seule mutation génétique responsable de ce trouble chez deux enfants. La mutation, dans un gène appelé FHF1, affecte l'interaction de la protéine FHF1 avec les canaux sodiques des cellules nerveuses d'une manière qui améliore l'activité des canaux pour entraîner une plus grande excitabilité des cellules nerveuses. La découverte d'un site de liaison protéine-protéine sous-jacent à l'épilepsie sévère offre une cible potentielle pour la conception et le traitement futurs de médicaments. Ces études sont présentées dans le numéro du 7 juin 2016 de la revue Neurology.

Résultats d'apprentissage du programme pour les étudiants en biologie

  1. Reconnaître, critiquer, concevoir et réaliser des expériences selon la méthode scientifique
  2. Synthétiser et intégrer des concepts abstraits et pratiques pour résoudre des problèmes biologiques
  3. Discuter des mécanismes de la vie au niveau de l'organisme, au niveau cellulaire et au niveau moléculaire/génétique
  4. Effectuer des analyses quantitatives en biologie

Diplômé en biologie (M.A.) et B.A./M.A. en biotechnologie

  1. Résumer et articuler la recherche avancée et les concepts théoriques
  2. Utiliser et interpréter la conception expérimentale de la littérature actuelle en biologie moléculaire, cellulaire et du développement
  3. Interpréter les données expérimentales indépendamment

Bio. Actualités du département

Nouveaux doctorants Automne 2020

Le nouveau doctorat du département de biologie Nouveaux étudiants automne 2020

Nouveaux doctorants Automne 2019

Le nouveau doctorat du département de biologie Nouveaux étudiants automne 2019

Le travail du laboratoire Melendez mis en évidence dans le livret du DOD et publié dans les rapports scientifiques

Les travaux du professeur Carmen Melendez ont récemment été mis en évidence dans une brochure du programme de recherche sur la sclérose en plaques du ministère de la Défense et publiés dans Scientific Reports.

Nouveaux doctorants Automne 2018

Le nouveau doctorat du département de biologie Étudiants Automne 2018

Accéder au serveur de messagerie Gene Center

Pour accéder au serveur de messagerie Gene Center, cliquez ici

Initiative de biologie quantitative de Hunter


Hunter College est l'un des neuf établissements d'enseignement supérieur du pays à offrir une programme interdisciplinaire en biologie quantitative. Les étudiants se spécialisant en biologie, chimie, informatique, mathématiques ou statistiques peuvent ajouter une concentration en biologie quantitative à leur majeure. Parmi les nombreux avantages de ce programme innovant, citons l'accès à des bourses compétitives, de petites classes, une formation par une équipe multidisciplinaire de chercheurs scientifiques et d'universitaires dévoués, un mentorat individuel, la possibilité de participer à des recherches menées à Hunter et à l'échelle nationale, une préparation de premier ordre pour les études supérieures et pour les carrières scientifiques dans cette nouvelle frontière.

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Soutien financier disponible pour :

Stage d'été, Graduate School, Post Bac. Expériences, Faculté de médecine, M.D./Ph.D. Programmes, bourses postdoctorales. Êtes-vous intéressé par un stage d'été ou cherchez-vous peut-être un soutien pour une école d'études supérieures, une école de médecine, un M.D./Ph.D. programme d'études ou une expérience de recherche postdoctorale?

Centre d'apprentissage des sciences Skirball


Le Skirball Science Learning Center (SSLC) fournit une assistance complète à tous les étudiants du Hunter College dans tous les domaines des sciences naturelles et de la technologie.
Emplacement: 7e étage, bâtiment est

Téléphone (bureau) : 212-396-6458

Réalisateur: Christina Medina Ramirez (212)-650-3283)

Notre département

Hunter College est situé à l'intersection de la 68 e rue et de l'avenue Lexington. dans l'Upper East Side de Manhattan. Le département de biologie occupe les 8 e et 9 e étages du bâtiment Hunter North. La mission du Département des sciences biologiques est parallèle à celle du Hunter College : fournir une éducation de qualité à nos étudiants de premier cycle et des cycles supérieurs, leur permettant de participer de manière productive aux activités qu'ils ont choisies.

GENTalks : introduction

Les GENTalks ont été conçus pour être une série de courtes présentations enregistrées sur des sujets nouveaux, passionnants et futuristes en génomique, susceptibles de captiver l'imagination des étudiants et des scientifiques. Ces présentations ont été enregistrées par les étudiants et le personnel dans le studio du Département d'études cinématographiques et médiatiques du Hunter College. Bien que la pandémie de COVID ait retardé l'édition et la publication en temps voulu de ces présentations, nous sommes heureux de commencer à fournir ce matériel à notre communauté. Nous espérons que vous les trouverez stimulantes et instructives, et nous vous invitons à nous faire part de vos commentaires par écrit.

Harvey Lodish : Youtube

Le programme d'enseignement scientifique de premier cycle du Howard Hughes Medical Institute


Le CUNY Hunter College a été désigné comme l'un des 11 collèges Capstone aux États-Unis par le Howard Hughes Medical Institute.
C'est le résultat d'un financement à long terme de la professeure PI Shirley Raps du 1er septembre 1993 au 31 août 2017, résultant en des programmes "mature et réussi" au collège. Cela comprend le recrutement d'un membre du corps professoral pour créer un programme de bioinformatique, le soutien à la recherche des jeunes professeurs en biologie, les changements de programme et les innovations en biologie pour les étudiants de premier cycle, l'augmentation du soutien à la recherche de premier cycle, l'amélioration de l'enseignement des sciences pour les enseignants et leurs étudiants dans les lycées et collèges publics , collaboration avec le Manhattan/Hunter Science High School pour offrir des opportunités de recherche à leurs étudiants et développement d'une piste de politique scientifique dans le programme de politique publique de Roosevelt House pour les étudiants de premier cycle. Hunter est le seul collège public urbain à recevoir cette désignation. Les autres collèges sont Barnard, Bryn Mawr, Carleton, Grinnell, Hope, Morehouse, Smith, Spelman, Swarthmore et Xavier. De plus amples informations sont disponibles sur le site Web de Biology HHMI.

Programme MARC chez Hunter

Les MARC Les programmes du Hunter College sont soutenus par les National Institutes of Health (NIH) et visent à encourager les étudiants de premier cycle minoritaires talentueux à poursuivre une carrière dans la recherche et la science. Les étudiants des deux programmes reçoivent une bourse et un soutien financier pour mener des recherches tout au long de l'année universitaire dans un laboratoire du Hunter College. Pour plus d'informations, cliquez ici.

Programme de consultation du département Bio

Étudiants : pour discuter avec un conseiller pédagogique, consultez le calendrier des conseils de printemps du département

Réseau d'étudiants diplômés minoritaires

MGSN est un réseau géré par des étudiants d'étudiants diplômés, d'étudiants en médecine et de postdoctorants qui vise à retenir et à augmenter le nombre d'étudiants minoritaires sous-représentés poursuivant des études supérieures dans les domaines STEM et médicaux.


Lien génétique potentiel entre épilepsie, troubles neurodégénératifs

Une découverte scientifique récente a montré que des mutations dans les gènes des aiguillons provoquent l'épilepsie, qui chez l'homme est un trouble cérébral caractérisé par des crises répétées au fil du temps. Cependant, le mécanisme responsable de la génération de crises associées à des picotements était inconnu.

Une nouvelle étude de l'Université de l'Iowa, publiée en ligne le 14 juillet dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, révèle une nouvelle voie dans la physiopathologie de l'épilepsie. Les chercheurs de l'UI ont identifié le mécanisme cellulaire de base qui tourne mal chez les mouches mutantes à épines, conduisant à des crises de type épilepsie.

"Il s'agit à notre connaissance de la première preuve génétique directe démontrant que des mutations dans la version mouche d'un gène connu de l'épilepsie humaine produisent des crises par le transport vésiculaire altéré", a déclaré John Manak, auteur principal et professeur agrégé de biologie au Collège des arts libéraux et Sciences et pédiatrie au Carver College of Medicine.

Suppression des crises chez les mouches

Un neurone a un axone (fibre nerveuse) qui se projette du corps cellulaire vers différents neurones, muscles et glandes. L'information est transmise le long de l'axone pour aider un neurone à fonctionner correctement.

Manak et ses collègues chercheurs montrent que les mouches mutantes épineuses sujettes aux crises présentent des défauts comportementaux (comme une démarche non coordonnée) et des défauts électrophysiologiques (problèmes dans les propriétés électriques des cellules biologiques) similaires à d'autres mouches mutantes utilisées pour étudier les crises. Les chercheurs montrent également que la modification de l'équilibre de deux formes du gène prickle perturbe le flux d'informations neuronales et provoque l'épilepsie.

En outre, ils démontrent que la réduction de l'une ou l'autre des deux protéines motrices responsables du mouvement directionnel des vésicules (petits organites dans une cellule qui contiennent des molécules biologiquement importantes) le long des pistes de protéines structurelles dans les axones peut supprimer les crises.

"La réduction de l'une ou l'autre des deux protéines motrices, appelées kinésines, a complètement supprimé les crises chez les mouches mutantes à épines", explique Manak, membre du corps professoral des programmes interdisciplinaires d'études supérieures en génétique, biologie moléculaire et cellulaire et informatique de la santé. "Nous avons pu utiliser deux tests indépendants pour montrer que nous pouvions supprimer les crises, "guérir" efficacement les mouches de leurs comportements épileptiques."

Lien génétique entre l'épilepsie et la maladie d'Alzheimer

Il a déjà été démontré que cette nouvelle voie épileptique était impliquée dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Manak et ses collègues notent que deux protéines associées à la maladie d'Alzheimer, la protéine précurseur amyloïde et la préséniline, sont des composants de la même vésicule, et que des mutations dans les gènes codant ces protéines chez les mouches affectent le transport des vésicules d'une manière étonnamment similaire à la façon dont le transport est affecté dans mutants piquants.

"Nous sommes particulièrement excités parce que nous sommes peut-être tombés sur l'un des principaux liens génétiques entre l'épilepsie et la maladie d'Alzheimer, car les deux troubles convergent sur la même voie", a déclaré Manak. "Ce n'est pas une idée si folle. En fait, le Dr Jeff Noebels, un éminent chercheur sur l'épilepsie, a présenté des preuves convaincantes suggérant un lien entre ces troubles. En effet, les patients atteints de formes héréditaires de la maladie d'Alzheimer présentent également une épilepsie, et cela a été documenté dans un certain nombre d'études publiées.

Manak ajoute : « Si cette connexion est réelle, alors les médicaments qui ont été développés pour traiter les troubles neurodégénératifs pourraient potentiellement être testés pour leurs propriétés anti-épileptiques, et vice versa. »

Les futures recherches de Manak consisteront à traiter les mouches sujettes aux crises avec de tels médicaments pour voir s'il peut supprimer leurs crises.


Introduction

L'épilepsie, en particulier l'épilepsie réfractaire aux médicaments, avec TSA est un trouble neurologique chronique mais constitue également un fardeau important pour les enfants, les familles et la société (1). Des recherches antérieures ont indiqué que le taux de comorbidité variait considérablement, même dans de grands échantillons, y compris des études basées sur la population, allant de 2,4 à 63 % (2, 3). Dans différents syndromes épileptiques, comme dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (SCT), l'incidence des TSA est de 17�% (4). Dans le syndrome de Dravet (SD), l'incidence des TSA est de 24 % (5, 6) et dans les spasmes infantiles, elle est de 35 % (7). La plupart des études publiées se sont principalement concentrées sur les caractéristiques cliniques et les résultats de l'épilepsie avec TSA (8). Cependant, à ce jour, il n'existe toujours pas de description générale complète des caractéristiques cliniques et de l'étiologie génétique de ces troubles.

Dans le travail clinique, nous avons trouvé une grande hétérogénéité dans les comportements et les résultats de l'épilepsie chez les enfants atteints de TSA, et les raisons ne sont toujours pas claires. Ces dernières années, avec le séquençage de l'exome entier (WES), le séquençage des données de panel neuronal, l'analyse de la variante du nombre de copies (CNV) et d'autres technologies moléculaires, un nombre croissant d'épilepsie avec des maladies liées aux TSA a été reconnue au niveau moléculaire, comme Angelman syndrome, TSC, syndrome de l'X fragile et syndrome de Rett. À ce jour, un petit nombre de mutations génétiques, comme dans SCN1A et TSC2, sont connus pour provoquer simultanément des phénotypes d'épilepsie et de TSA. Récemment, plusieurs revues ont décrit l'épilepsie avec des gènes de TSA du point de vue de la bioinformatique et de la génétique (9&# x0201311). Cependant, environ 50% ou plus des causes restent inconnues. Nous avons donc cherché à élargir les gènes candidats pour l'épilepsie avec TSA et à déterminer si les patients génétiquement pathogènes sont plus sujets à l'épilepsie réfractaire aux médicaments, aux TSA sévères et à la déficience intellectuelle que les patients non pathogènes. Ainsi, dans la présente étude, nous avons effectué des tests génétiques sur des enfants atteints d'épilepsie et de TSA concomitants pour identifier les variantes génétiques causales afin de déterminer un lien possible entre les génotypes et les phénotypes.


Apprendre les faits et comprendre les risques de les transmettre à vos enfants peut vous aider.

Si vous souffrez d'épilepsie, vous craignez peut-être que vos enfants en soient également atteints. Cependant, il est important de connaître les faits. Le risque de transmettre l'épilepsie à vos enfants est généralement faible. L'épilepsie ne devrait pas être une raison pour ne pas avoir d'enfants. Les tests médicaux peuvent aider les personnes atteintes d'une forme génétique connue d'épilepsie à comprendre leurs risques.

Si un enfant développe l'épilepsie, n'oubliez pas que de nombreux enfants peuvent maîtriser complètement les crises. Pour certains, l'épilepsie peut disparaître.

Plus important encore, avoir des convulsions et de l'épilepsie ne signifie pas que vous ou votre enfant êtes différents ou moins importants que n'importe qui d'autre !


Malformations vasculaires du système nerveux central pédiatrique

Malformations caverneuses

Pathologie

Une malformation caverneuse est une lésion discrète et bien circonscrite avec un aspect multilobulé pourpre rougeâtre semblable à une grappe de mûriers. Au microscope, une malformation caverneuse comprend des espaces sinusoïdaux bordés par une seule couche d'endothélium et séparés par un stroma collagène dépourvu d'élastine, de muscle lisse ou d'éléments de paroi vasculaire mature. Un marqueur caractéristique est l'absence de parenchyme neural intermédiaire (Fig. 16-7). 2 Les malformations veineuses sont fréquemment associées à des malformations caverneuses. 50, 51

Les malformations caverneuses sont présentes dans tout le SNC, mais sont plus fréquentes dans le compartiment supratentoriel. Ils sont souvent multiples et varient en taille de moins de 0,1 à 9 cm. 52 La prévalence des malformations caverneuses dans la population générale a été estimée entre 0,4 % et 0,9 %. 52 On les trouve également chez les hommes et les femmes. 52 Les malformations caverneuses sont retrouvées sporadiquement et se transmettent sur le mode autosomique dominant. 53

Présentation

Chez les jeunes enfants, la présentation la plus fréquente d'une malformation caverneuse est une hémorragie et un déficit neurologique aigu. 54, 55 Une hémorragie intraparenchymateuse cliniquement significative est annoncée par un début aigu de céphalée, un déficit neurologique focal basé sur la localisation de la lésion et une modification du niveau de conscience. L'hémorragie sous-arachnoïdienne est rare, sauf lorsque la malformation caverneuse est localisée dans le nerf optique, le chiasma ou le ventricule. L'hémorragie d'une malformation caverneuse est rarement mortelle.

Chez les enfants plus âgés et les adultes, la présentation la plus courante d'une malformation caverneuse est l'épilepsie. La physiopathologie de l'épilepsie dans les malformations caverneuses est supposée être causée par l'irritation et la compression de l'effet de masse et de multiples hémorragies locales avec l'exposition du cerveau environnant aux produits de dégradation du sang et une réaction gliomateuse locale subséquente.

Le déficit neurologique focal aigu ou progressif est une autre présentation d'une malformation caverneuse. Une hémorragie intralésionnelle ou périlésionnelle est généralement en cause et peut être documentée par IRM. Le déficit neurologique dépend de la localisation et de la taille de la lésion. Le déficit peut être fixe, transitoire ou récurrent.

Occurrence familiale

Une forme familiale de malformations caverneuses a été décrite pour la première fois chez les Mexicains-Américains, mais elle est maintenant également documentée dans d'autres nationalités. 53, 56 Chez 54 % des patients atteints de malformations caverneuses, le trait est héréditaire sur le mode autosomique dominant. 53 Trois loci génétiques ont été identifiés qui prédisposent un patient aux malformations caverneuses. Le locus CCM1 réside sur le chromosome 7q21-q22. Le locus CCM1 a été identifié comme le KRIT1 gène. De nombreuses mutations dans le KRIT1 gène ont été identifiés. 57-59 Le KRIT1 le produit du gène interagit avec RAP1A, qui est une guanosine triphosphatase du système rénine-angiotensine supposée fonctionner comme un gène suppresseur de tumeur. 59 Le locus de CCM2 réside sur le chromosome 7p13-p15 et CCM3 sur le chromosome 3q25.2-q27. 60 Les gènes codés par CCM2 et CCM3 n'ont pas encore été identifiés. Il a été postulé que CCM1, CCM2 et CCM3 représentent 40 %, 20 % et 40 % des cas familiaux de malformations caverneuses. 58

Dans une étude de l'histoire naturelle des malformations caverneuses familiales, il a été noté que ces patients étaient plus susceptibles d'avoir des lésions multiples, et il était courant que de nouvelles malformations caverneuses se développent à l'IRM avec un suivi. 61, 62 Le taux d'hémorragie spontanée symptomatique calculé pour les malformations caverneuses familiales est de 1,1 % par lésion par an, ce qui est supérieur au taux d'hémorragie observé avec les malformations caverneuses spontanées. 61

Évaluation

L'aspect CT des malformations caverneuses est une lésion nodulaire bien circonscrite de densité mixte uniforme ou variée reflétant la calcification, l'hémorragie et les composants kystiques de la lésion. Les malformations caverneuses peuvent légèrement augmenter avec l'administration de contraste. Fréquemment, une hémorragie récente est considérée comme une hyperdensité homogène et obscurcit la lésion.

L'aspect IRM des malformations caverneuses est le test diagnostique le plus sensible pour les malformations caverneuses, et il est caractéristique. 63 Une malformation caverneuse apparaît comme une lésion lobulée bien définie avec un noyau central de signal mixte réticulé entouré d'un bord d'hypointensité de signal. Le signal T2 faible typique entourant les malformations caverneuses est dû à la ferritine provenant de la dégradation des érythrocytes qui est une conséquence des hémorragies intralésionnelles et périlésionnelles. Le faible signal T2 réticulé au sein de la malformation caverneuse reflète une calcification intralésionnelle. Les zones d'hyperintensité du signal au sein de la lésion représentent une hémorragie aiguë et subaiguë à divers stades de l'organisation et de la résolution du thrombus (Fig. 16-8).

Histoire naturelle

L'histoire naturelle de la malformation caverneuse est encore en cours d'élucidation. Les malformations caverneuses sont des lésions dynamiques dont la taille et les caractéristiques du signal ont changé lors d'études de neuroimagerie. L'apparition de nouvelles malformations caverneuses a été documentée chez des patients présentant des lésions existantes et des patients sans antécédents de malformations caverneuses. 64 Des cas de malformations caverneuses se formant de novo après radiothérapie pour tumeurs ont été rapportés dans la littérature. 65 Le risque d'hémorragie cliniquement significatif annuel a été estimé à 0,6 % à 1,1 % par lésion par an, les taux les plus élevés survenant avec les malformations caverneuses familiales. 61, 66 Les malformations caverneuses qui saignent présentent un risque accru d'hémorragie à l'avenir, et il existe une association entre les hormones féminines et l'hémorragie. 67

Traitement

Les objectifs de la thérapie sont de contrôler l'épilepsie, de prévenir ou d'évacuer l'hémorragie et de traiter le déficit neurologique focal. Le traitement de l'épilepsie est généralement médical. Un patient atteint d'épilepsie médicalement intraitable peut toutefois bénéficier d'une extirpation chirurgicale de la malformation caverneuse. 68 Avant d'entreprendre cette procédure, le patient doit être soigneusement évalué pour identifier le foyer épileptogène. Pendant la chirurgie, le cerveau adjacent grossièrement anormal doit également être réséqué pour assurer l'élimination du foyer épileptique. 68

La chirurgie peut également être entreprise pour extirper les lésions qui ont montré des hémorragies répétées et des problèmes neurologiques focaux. 52, 55, 69 Cette extirpation est particulièrement importante avec les malformations caverneuses du tronc cérébral car le tronc cérébral ne tolère pas l'effet de masse d'une hémorragie récurrente. 70–72 La résection des malformations caverneuses du tronc cérébral ne doit pas être entreprise tant que la malformation n'apparaît pas à la surface pour éviter de blesser les zones éloquentes. 71, 72

La radiochirurgie des malformations caverneuses est un sujet encore débattu. Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature concernant son efficacité. 73–77 Le succès de la radiochirurgie est difficile à déterminer car les malformations caverneuses ne sont pas visualisées à l'angiographie et les lésions régressent fréquemment en taille à l'IRM. La radiochirurgie des malformations caverneuses a montré des taux de complications d'œdème et de nécrose radique plus élevés que pour les MAV. 77 Il a été postulé que les produits de dégradation du sang présents dans les malformations caverneuses agissent comme un radiopotentiateur.


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Les secrets sacrés de la maladie révélés : La génétique de l'épilepsie humaine. / Turnbull, Julie Lohi, Hannes Kearney, Jennifer A. Rouleau, Guy A. Delgado-Escueta, Antonio V. Meisler, Miriam H. Cossette, Patrick Minassian, Berge A.

Dans : Génétique moléculaire humaine, Vol. 14, n° 17, 01.09.2005, p. 2491-2500.

Résultats de recherche : Contribution à la revue › Article de synthèse › peer-review

T1 - Les secrets de la maladie sacrée révélés

T2 - La génétique de l'épilepsie humaine

AU - Delgado-Escueta, Antonio V.

N2 - Les neurones dans tout le cerveau se déchargent soudainement de manière synchrone et récurrente, provoquent principalement des crises généralisées. Des décharges localisées quelque temps dans une partie du cerveau provoquent des crises focales. Une hyperexcitabilité généralisée déterminée génétiquement avait été prédite dans les crises principalement généralisées, mais étonnamment, le premier gène de l'épilepsie découvert, CHRNA4, était dans un syndrome d'apparition focale (lobe frontal). Une autre surprise avec CHRNA4 était son codage d'un canal ionique présent dans tout le cerveau. La raison pour laquelle CHRNA4 provoque des crises focales est inconnue. Récemment, le deuxième gène de l'épilepsie focale (lobe temporal), LGI1 (fonction inconnue), a été découvert. CHRNA4 a ouvert la voie à l'identification de mutations dans 15 gènes de canaux ioniques, la plupart causant principalement des épilepsies généralisées. Les mutations des canaux potassiques provoquent des convulsions néonatales familiales bénignes. Les mutations des canaux sodiques provoquent une épilepsie généralisée avec des convulsions fébriles plus ou, si elles sont plus sévères, une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson. Des mutations du chlorure et des canaux calciques sont retrouvées dans de rares familles présentant les syndromes courants d'épilepsie-absence infantile et d'épilepsie myoclonique juvénile (EMJ). Des mutations du gène EFHC1 (fonction inconnue) se produisent dans d'autres familles JME rares, et pourtant dans d'autres familles, des associations sont présentes entre JME (ou autres épilepsies généralisées) et des polymorphismes nucléotidiques simples dans le gène BRD2 (fonction inconnue) et l'enzyme malique 2 (ME2) gène. Hippocrate a prédit la nature génétique de la maladie « sacrée ». Les gènes sous-jacents aux forces « malveillantes » s'emparant de 1% des humains ont maintenant été révélés. Ceux-ci, cependant, représentent encore une simple fraction de la contribution génétique à l'épilepsie. Des années passionnantes sont à venir, au cours desquelles la génétique de ce trouble neurologique extrêmement courant et débilitant sera résolue.

AB - Les neurones dans tout le cerveau se déchargent soudainement de manière synchrone et récurrente, ce qui provoque principalement des crises généralisées. Les décharges localisées pendant un certain temps dans une partie du cerveau provoquent des crises focales. Une hyperexcitabilité généralisée déterminée génétiquement avait été prédite dans les crises principalement généralisées, mais étonnamment, le premier gène de l'épilepsie découvert, CHRNA4, était dans un syndrome d'apparition focale (lobe frontal). Une autre surprise avec CHRNA4 était son codage d'un canal ionique présent dans tout le cerveau. La raison pour laquelle CHRNA4 provoque des crises focales est inconnue. Récemment, le deuxième gène de l'épilepsie focale (lobe temporal), LGI1 (fonction inconnue), a été découvert. CHRNA4 a ouvert la voie à l'identification de mutations dans 15 gènes de canaux ioniques, la plupart causant principalement des épilepsies généralisées. Les mutations des canaux potassiques provoquent des convulsions néonatales familiales bénignes. Les mutations des canaux sodiques provoquent une épilepsie généralisée avec des convulsions fébriles plus ou, si elles sont plus sévères, une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson. Des mutations du chlorure et des canaux calciques sont retrouvées dans de rares familles présentant les syndromes courants d'épilepsie-absence infantile et d'épilepsie myoclonique juvénile (EMJ). Des mutations du gène EFHC1 (fonction inconnue) se produisent dans d'autres familles JME rares, et pourtant dans d'autres familles, des associations sont présentes entre JME (ou autres épilepsies généralisées) et des polymorphismes nucléotidiques simples dans le gène BRD2 (fonction inconnue) et l'enzyme malique 2 (ME2) gène. Hippocrate a prédit la nature génétique de la maladie « sacrée ». Les gènes sous-jacents aux forces « malveillantes » s'emparant de 1% des humains ont maintenant été révélés. Ceux-ci, cependant, ne représentent encore qu'une fraction de la contribution génétique à l'épilepsie. Des années passionnantes sont à venir, au cours desquelles la génétique de ce trouble neurologique extrêmement courant et débilitant sera résolue.


Génétique de l'épilepsie - Biologie

Génétique moléculaire de l'épilepsie : le point de vue d'un clinicien

Vikas Dhiman
Département de neurologie, Ivy Hospital, Panchkula, Haryana, Inde

Date de publication Web8-mai-2017

adresse de correspondance:
Vikas Dhiman
Maison n° 54/2, Subhash Nagar, Manimajra, Chandigarh - 160 101
Inde

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EST CE QUE JE: 10.4103/aian.AIAN_447_16

L'épilepsie est un problème neurologique courant et il existe une base génétique chez près de 50 % des personnes épileptiques. Le diagnostic des épilepsies génétiques rassure le patient sur les raisons de ses crises et évite les investigations inutiles, coûteuses et invasives. La dernière décennie a montré une croissance énorme des technologies de séquençage des gènes, qui ont rendu les tests génétiques disponibles au chevet du patient. Le séquençage de l'exome entier est maintenant couramment utilisé en milieu clinique pour établir un diagnostic génétique. Les tests génétiques permettent non seulement de poser le diagnostic mais ont également un effet sur la prise en charge des patients, par exemple le rôle des inhibiteurs des canaux sodiques dans SCN1A+ Patients atteints du syndrome de Dravet et utilité de la diète cétogène SLC2A1+ patients épileptiques généralisés. De nombreux cliniciens dans notre pays n'ont pas ou peu de connaissances sur la génétique moléculaire des épilepsies, les types de tests génétiques disponibles, comment y accéder et comment interpréter les résultats. Le but de cette revue est de donner un aperçu dans cette direction et d'encourager les cliniciens à commencer à considérer les tests génétiques comme une investigation importante avec l'électroencéphalogramme et l'imagerie par résonance magnétique pour une meilleure compréhension et gestion de l'épilepsie chez leurs patients.

Mots clés: Clinique, épilepsie, génétique, moléculaire


Comment citer cet article :
Dhiman V. Génétique moléculaire de l'épilepsie : la perspective d'un clinicien. Ann Indian Acad Neurol 201720: 96-102

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Dhiman V. Génétique moléculaire de l'épilepsie : la perspective d'un clinicien. Ann Indian Acad Neurol [série en ligne] 2017 [cité le 23 juin 2021] 20 : 96-102. Disponible sur : https://www.annalsofian.org/text.asp?2017/20/2/96/205772

L'épilepsie est le trouble neurologique grave le plus courant, touchant environ 65 millions de personnes dans le monde. [1] Chez plus de 50 % des personnes épileptiques (PWE), la cause des crises n'est pas connue. [2] Ces types d'épilepsies ont été désignés comme « idiopathiques » dans la classification des crises de 1989. [3] Avec les progrès rapides des techniques de génétique moléculaire, notre compréhension des épilepsies idiopathiques s'est améliorée de façon exponentielle. Plus de la moitié de toutes les épilepsies sont maintenant connues pour avoir une base génétique. Cela a conduit la Ligue internationale contre l'épilepsie (ILAE) à remplacer le terme épilepsie idiopathique par « épilepsies génétiques généralisées ». être uniquement dû à une pathologie structurelle, mais récemment, de plus en plus de preuves soutenant la base génétique de ces épilepsies sont facilement disponibles dans la littérature. [1],[5] Ces développements rapides de la génétique moléculaire de l'épilepsie ont changé notre façon de penser les causes des épilepsies, et cela aura forcément un impact sur le diagnostic et la prise en charge de la PWE. Le séquençage de l'exome entier (WES) s'avère être une méthode très efficace pour identifier un gène causal dans le cadre clinique. [6] À l'heure actuelle, toute personne impliquée dans la gestion des patients épileptiques, en particulier le clinicien, devrait avoir des informations de base sur la génétique de l'épilepsie.

Les principaux objectifs de cette revue sont de fournir (a) les aspects cliniquement pertinents de la génétique moléculaire des épilepsies génétiques couramment rencontrées (b) les implications cliniques de ces connaissances en pharmacogénétique, les tests génétiques cliniques et la gestion de la PWE et (c) l'avenir perspectives et défis sur le terrain.

Les épilepsies génétiques observées au cours de la 1 ère année de vie sont des crises néonatales familiales bénignes (SNBF) (KCNQ2 et KCNQ3), crises familiales bénignes néonatales-infantile (SCN2A), et les crises infantiles familiales bénignes. [10] These are autosomal dominant epilepsy syndromes characterized by onset of seizures before first birthday and have a strong positive family history. [10],[11] Other epilepsies with more complex pattern of inheritance in this age group include Ohtahara syndrome (STXBPI et ARX), West syndrome, and Dravet syndrome (SCN1A). [6],[12] Febrile seizures affect 3% of children between age group of 6 months and 6 years. [13] Genetic epilepsy with febrile seizure plus (SCN1A, SCN1B, et GABRG2) and Dravet syndrome (SCN1A) form an important differential diagnosis, especially in a child with febrile seizures and developmental delay. [6],[12]

In childhood, classic generalized epilepsies, for example, childhood absence epilepsy (CAE), juvenile absence epilepsy (JAE), juvenile myoclonic epilepsy (JME), and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures, which form about 20% of all epilepsies, are more common. [14] Although the genetic basis of most of these epilepsies remains elusive, early onset absence epilepsy (SLC2A1) and JME (GABRA1 et EFHC1) have a stronger genetic basis. [14] Partial epilepsies have long been associated with focal structural lesions. The genetic linkage analysis in multiplex families with partial epilepsies has identified various causative genes, for example, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy (ADNFLE) (CHRNA4, CHRNB2, et CHRNA2), [15] autosomal dominant epilepsy with auditory features (LGI1), [16] familial temporal lobe epilepsies (FTLE), and familial focal epilepsy with variable foci (FFEVF) (DEPDC5). [17] Progressive epileptic syndromes such as progressive myoclonus epilepsies (Unverricht–Lundborg disease, CSTB and Lafora body disease, EPM1 et EPM2) are also now known to have a strong genetic basis. [18] In the past few decades, genetics have also been implicated in various nonsyndromic epilepsies like those caused by structural and/or metabolic reasons, for example, malformations of cortical development (lissencephaly, PAFAH1B1, et DCX), neurocutaneous syndromes (tuberous sclerosis, TSC1 et TSC2), tumors, infections, brain trauma, and perinatal insults. [19],[20]

Clinically speaking, there are multiple indicators of genetic epilepsies. [21] On the one hand, genetic epilepsy should be suspected in a patient with early awakening seizures, normal neurological and imaging findings, 3 Hz spike and wave discharges on electroencephalogram, and a positive family history of seizures and when no underlying cause of seizures is demonstrable. [22] Various previously designated “idiopathic” generalized epilepsies such as JME, JAE, CAE, and epilepsy with generalized tonic–clonic seizures only, fall in this category. On the other hand, a genetic cause is strongly suspected in a patient with seizures with early age of onset (infantile or childhood), seizures associated with congenital anomaly, developmental delay, or autism spectrum disorder with or without positive family history of seizures. [21] Examples in this category included various epileptic encephalopathies (e.g., Ohtahara syndrome, West syndrome, and Dravet syndrome), cortical dysplasias, and neurocutaneous syndromes (e.g., tuberous sclerosis). There are separate sets of genetic tests available for these two groups (see genetic testing and implications).

The purpose of this section is to give a clinically relevant conceptual understanding of the underlying molecular basis of seizure occurrence rather enlisting every gene that has so far been linked to epilepsy. Every protein in our body is synthesized from their genes through the process of transcription (formation of messenger RNA, mRNA) and translation (synthesis of protein from mRNA). Factors which do not necessarily change the structure of the gene but do affect the process of transcription and translation are known as epigenetic factors. [23] Any perturbation in the transcription, translation, or epigenetic mechanisms can produce defective proteins leading to diseases. Seizures occur as a result of a complex interplay of altered gene expressions, increased neuronal excitability and disturbed intrinsic neuronal properties. [5],[24] Defects in epilepsy genes give a critical insight into the pathomechanisms of seizure generation and propagation, which has an impact on the management of the patients [25] as illustrated below.

Voltage-gated sodium channels are an important group of ions channels, which play an important role in generating action potential and depolarization of the neurons. Dravet syndrome, previously known as severe myoclonic epilepsy of infancy, is caused by mutations in the alpha 1 subunit of the voltage-gated sodium channel gene, SCN1A. [6] It is characterized by the onset of febrile seizures before 7 months of age, prolonged seizure episodes (ᡂ min), and developmental delay during 2 nd year of life. [6] About 70%󈞼% of patients with Dravet syndrome have mutations in SCN1A gène. This mutation in SCN1A gene causes defective gating in the sodium channel and thus causes hyperexcitability and seizures. [13] Different mutations (genotypes) produce different phenotypes (see below). SCN1A-positive Dravet syndrome patients have an important implication in the pharmacological management – all antiepileptic drugs (AEDs) with a dominant action on sodium channels (phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, and vigabatrin) can interfere with gating mechanism of the mutated channels and increase the frequency of seizures, especially myoclonic seizures in patients with Dravet syndrome, thus these AEDs can exacerbate seizures and thus should be avoided. [12]

Patients with early onset absence epilepsy, paroxysmal exertional dyskinesia, and encephalopathies are found to have mutations in SLC2A1 gene, which leads to GLUT1 deficiency. [26] GLUT1 protein transports glucose in the neurons from blood and surrounding cells. mutations dans SLC2A1 gene reduce or eliminate the function of the GLUT1 protein. It has been observed that patients with GLUT1 deficiency (SLC2A1 mutations) show a remarkable reduction in seizure frequency following ketogenic diet therapy. [27] Although the underlying mechanisms of how ketogenic diet ameliorates seizures are not known, knowing that less functional GLUT1 protein reduces the amount of glucose available to brain cells, ketogenic diet has a role to play in seizure termination in these patients. These findings have relegitimized ketogenic diet therapy in epilepsy patients. Hence, all patients with GLUT1 deficiency should be considered for early trials of ketogenic therapy. [27],[28]

Genotype–phenotype correlations always pose a problem for complex disorders such as epilepsy, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension. [2],[7] Due to complex genotype–phenotype correlations, classification and categorization of diseases become difficult. Epilepsy genes have been shown to carry all types of mutations, from missense to frameshift mutations to chromosomal aberrations and copy number variations, which account for phenotypic heterogeneity seen in epilepsy. [29] There are multiple tests available in the market, which can identify each of these mutations (see genetic testing and implication). It is general dictum is that the larger the mutation, the more severe is the phenotype, [12] but this does not hold true always. One of the important reasons for poor genotype–phenotype correlation in epilepsies is that most of the epilepsies have a complex pattern of inheritance with involvement of two or more genes and variable environmental effects even same type of mutation in two individuals can express disease with variable severity. [30] For example, the mutation of KCNQ2 can cause a benign BFNS in some neonates and severe epileptic encephalopathies in others. [31]

However, the entire scenario is not that gloomy too. It has been observed that many well-defined mutations cause a specific phenotype, for example, patients with truncating mutations in SCN1A gene lead to earlier onset of seizures in patients with Dravet syndrome than those with missense mutations. [30],[32] Furthermore, it has been noted that micro-chromosomal rearrangements involving SCN1A gene and contiguous genes are potentially associated with additional dysmorphic features in the affected patients. [32] It is interesting to note that in a patient in whom all sodium channels genes along with 49 contiguous genes were deleted, did not show any phenotype distinct from typical Dravet syndrome. [30] There are few important points, which a clinician should know when attempting a genotype–phenotype correlation in a case of epilepsy:

  1. The clinical profile (demography, clinical signs and symptoms, and investigation's results) should be clearly understood
  2. The genetic diagnosis, genetic technique employed, and its limitations should be understandable to the clinician
  3. A detailed family (at least three generation) should be drawn in case of positive family history
  4. The clinician should try to rule out any possible environmental effect, variable penetrance, and mosaicism
  5. Be open-minded and discuss with clinical geneticist, if required.

Pharmacogenetics deals with studying genetic variations among individuals, which affect the response to medications. With rapid advancements in the genomics and pharmacology, it is now possible to predict the differences in treatment outcomes in patients with apparently same disease and treatment by studying the genetic sequence variations between patients. These genetic sequence variations or polymorphisms have a profound effect on drug absorption, transport, metabolism, clearance, and site of action. [33] Furthermore, individuals with specific polymorphism are susceptible to adverse drug reactions. Pharmacogenetics has the potential to identify these susceptible individuals before treatment and selectively allow patients with low risk of adverse drug reactions for pharmacological management. [33]

In epilepsy, pharmacogenetics plays a very important role, especially in pharmacoresistance to seizures, unpredictability of AEDs response, and idiosyncratic drug reactions. [34],[35] Numerous genetic association studies have identified various genes, which are implicated in AED transport (Multidrug-resistant protein/adenosine triphosphate-binding cassette protein, MDR1/ABCB1, MDR2/ABCB2), metabolizing enzymes (cytochrome P450, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, et CYP2E1 glucuronosyltransferase, UGT1A6 and UGT1A9), ion channels (SCN1A), and immune system (HLA-DR, HLA-DQ, et HLA-B). [36],[37] P-glycoprotein is a drug efflux transporter, which is associated with MDR1/ABCB1 gène. Commonly used AEDs phenytoin and valproic acid are known to inhibit P-glycoprotein expression, making it a potential target for pharmacoresistance. [36] Cytochrome P450 liver enzymes metabolize most AEDs. Genetic variations in these enzymes can alter the metabolism and clearance of the AEDs from the body. For example, individuals with poor metabolizer allele of CYP2C9 ou CYP2C19 genes need lower doses of phenytoin to achieve optimum serum level as compared to an individual with normal allele. The identification of such genotype can prevent unnecessary phenytoin toxicity in the patients. [38]

Many AEDs such as phenytoin, carbamazepine, and lamotrigine act through voltage-gated sodium channels (SCN1). Mutations in the alpha subunit of sodium channels (SCN1A) have been known to cause febrile seizures and Dravet syndrome in children. [30] It has been shown that patients with AA genotype in SCN1A gene required higher doses of phenytoin and carbamazepine for seizure control than those patients who had GG genotype. [32] Adverse drug reactions such as cutaneous hypersensitivity reactions are common with AEDs. Pharmacogenetics has the potential to reduce up to 50% of adverse drug reaction in PWE treated with AEDs. [34] This is best exemplified by HLA-B񦹾 allele on the major histocompatibility complex strong association with AED-induced Steven–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) in Asian patients. [39] Similar association has also been seen with HLA-A񧒽 with carbamazepine-induced cutaneous reactions but the follow-up studies failed to show the results consistently. [40] As of now, testing HLA-B񦹾 allele before starting AED treatment in Asian patients is the only clinically relevant testing available.

It is important to take the advancements in epilepsy genetics from bench to bedside. As stated previously, the basis of most of the common genetic epilepsies is multifactorial with both genetic and environmental factors playing major roles, but nevertheless, there are multiple genetic tests available in the market to make diagnosis of specific type of epilepsy syndromes. Genetic testing in PWE is done mainly in two scenarios, first, where the patient is already known or suspected to have epilepsy and second, to predict the occurrence of epilepsy in a person with a family history of epilepsy. [22] The latter situation is commonly encountered, and the knowledge of percentage risk of manifesting a diseases in different modes of genetic inheritance would be useful for clinicians in day-to-day practice. In autosomal dominant epilepsies, for example, BFNS, BFIS, ADNFLE, FTLE, and FFEVF, there is a 50% chance of passing the mutated gene in each child. In autosomal recessive epilepsy syndromes such as Unverricht-Lundborg disease, Lafora disease, and dentatorubral-pallidoluysian atrophy, both parents with carrier mutation can pose a 25% risk of exhibiting the disease in every pregnancy. The chance of having an unaffected child but carrier of the disorder is 50%, and the chance that a child is both unaffected and not a carrier is 25%. The mode of inheritance of febrile seizures in children is more complex. Various family and twin studies have reported that the risk of siblings of the affected child is between 10% and 20%. [32],[41] Many epileptic encephalopathies have been recently found to have de novo mutations, wherein a new genetic mutation occurs in the individual with no history of disorder in either of parents. [42]

Genetic testing has important psychological, social, and financial implications. [22],[43] Knowing the genetic basis of their disease makes the patient relieved about the diagnosis and prevents them from undergoing unnecessary, laborious, invasive, and often expensive investigations. It is important to note that a positive genetic test can also cause psychological stress and fear among patients and family members, which sometimes lead to discrimination in employment and society. [2] Thus, it is important to have a pre- and post-genetic test counseling by a trained genetic counselor. [2] Another important clinical implication is in marriage and reproductive decisions. Genetic testing is usually advised in people where there is strong family history of genetic epilepsies, or parents share a common genetic pool (consanguineous marriage). [22] The chances of developing a recessive disorder are higher if both parents share a common ancestry. Therefore, it is important to get genetic counseling and testing done in such couples before marriage and conception. [22] Another aspect of genetic testing is the cost-effectiveness. [44] The high cost of genetic testing has some limitations in less developed countries like India, but with rapid progress in gene sequencing technologies and wider availability, the cost of genetic testing is going to reduce in the coming years. [45]

There have been multiple epilepsy genetics studies in India, focusing from pharmacogenomics to familial studies in JME and CAE. Contrary to multiple studies [46],[47],[48] showing association of ABCB1/MDR1 gene polymorphism in drug-resistant epilepsy, no such association is observed in the Indian population, [49] although significant involvement of CYP2C9, SCN2A, et GABRA genetic variants in modulation of epilepsy pharmacotherapy has been observed in the North Indian population. [50],[51] Association between polymorphism of a neuronal signaling molecule, namely, reelin (RELN) has also been seen with childhood epilepsy in Eastern Indian population from West Bengal. [52] Numerous family-based genetic association studies have been done in India, especially in JME. A locus for JME has been mapped to 2q33-q36 and 5q12-q14 in South Indian population. [53] Similarly, the absence of GABRA1 Ala 322Asp mutation has been noted in JME families from South India. [54] In addition, IGE syndrome is found to be linked to 3q13.3-q21 and missense mutation in the extracellular calcium-sensing receptor gene in the Indian population. [55] Another large family study showed a linkage of familial childhood absence seizures to chromosome 8q24. [56]

The advancements in molecular genetics of epilepsy have propelled the epilepsy research to an all-time high. Recent discoveries of epilepsy genes have definitely increased our understanding of epilepsies and their clinical management, but one important development that will guide future research is the role of molecular pathways that cause seizure disorders. This is best exemplified by recent advancement in the understanding of mammalian target of rapamycin pathway in the pathophysiology of epileptic encephalopathies and development of rapamycin as its therapeutic target. [24],[25] WES/whole genome sequencing has made genetic tests accessible at the bedside. Newer methods and techniques such as cerebral organoids, induced pluripotent stem cells, and gene editing (e.g., clustered regularly interspaced short palindromic repeats) will generate new data that will challenge our long-held concepts about pathomechanisms of epilepsies. [57],[58],[59] These newer approaches have the potential to unravel the most complex genetic mechanisms underlying epileptic seizures.

With a lot good holding in the future in epilepsy genetics, there are few challenges, which the epilepsy community has to work together and find solutions. Complex genotype–phenotype correlations will continue to haunt the epilepsy scientists. Large multinational consortium studies following uniform diagnostic guidelines will generate huge data, which will be more valid and acceptable and help in making more accurate genotype–phenotype predictions. In a less developed country like India, the genetic testing may not be easily available for every strata of society. It is expected that with further improvements in sequencing technologies, the cost of NGS for single gene/panel testing will reduce drastically, helping NGS to become a routinely employed diagnostic tool. The clinicians and resident doctors should be encouraged to take a detailed family history during patient evaluation, a lack of adequate family history leads to wrong diagnosis and management. Inadequate family history underestimates the utility of genetic testing in clinical practice. A professional, accurate, and effective counseling by a trained genetic counselor is an important cornerstone in the management of patients with genetic epilepsies unfortunately, there is an acute shortage of genetic counselors in the country. With genetic tests going to become a routine laboratory investigation in coming times, this shortage of genetic counselors should be promptly dealt with.


Common epilepsies share genetic overlap with rare types

An international study led by Columbia University Medical Center (CUMC) and NewYork-Presbyterian researchers has found that several genes previously implicated only in rare, severe forms of pediatric epilepsy also contribute to common forms of the disorder.

"Our findings raise hopes that the emerging paradigm for the treatment of rare epilepsies, where therapies are targeted to the precise genetic cause of disease, may also extend to a proportion of common epilepsy syndromes," said study leader David B. Goldstein, PhD, director of the Institute for Genomic Medicine and professor in the Departments of Genetics and Development and Neurology at CUMC.

The findings were published online in Le Lancet Neurologie.

In recent years, researchers have uncovered dozens of genes that, alone or in combination with other factors, cause rare pediatric epilepsies. These discoveries have led to the use of targeted therapies for some seizure disorders, such as the ketogenic (high-fat, low-carbohydrate) diet in patients with Dravet syndrome or a GLUT-1 deficiency. Other therapies such as quinidine, a medication to treat heart arrhythmias, and memantine, an Alzheimer's disease treatment, have been tried in children with certain gene mutations. These attempts have not proved universally effective for all patients with these mutations, but suggest the potential to repurpose existing medicines to treat rare genetic forms of epilepsy.

"Unlike very rare types epilepsies, previous studies had shed little light on the genetic underpinnings of common epilepsies, which suggested that this precision medicine paradigm may have a very narrow application," said Dr. Goldstein.

To learn more about the genetics of epilepsy, Dr. Goldstein and his colleagues conducted a study to identify the genetic contributions to more common forms of epilepsy. In the study, the first of its kind, researchers compared the exomes (protein-coding genes) of 1,140 individuals with two of the most common types of epilepsy with the exomes of 3,877 unrelated epilepsy-free controls. The analyses were conducted at CUMC's Institute for Genomic Medicine, in collaboration with NewYork-Presbyterian, as part of Epi4K, an international consortium of epilepsy clinicians and researchers. Most of the patients were recruited through the Epilepsy Phenome/Genome Project.

The researchers found a significant excess of mutations in five genes, previously implicated only in rare forms of epilepsy, in some of the individuals with familial non-acquired focal epilepsy, one of the more common types. "We estimate that these five genes contribute to epilepsy risk in approximately 8 percent of people with this common form of the disorder," said Erin Heinzen Cox, PhD, assistant professor in the Department of Pathology and Cell Biology and Deputy Director of the Institute for Genomic Medicine at CUMC. A similar pattern was also observed for another common type of epilepsy, genetic generalized epilepsy.

The findings have important implications for clinical practice and for research. "At present, all common epilepsies are treated the same way, with the same group of medications," said Dr. Goldstein. "But as we identify more of these epilepsy genes that span a much wider range of types of epilepsy than previously thought, we can begin to try targeted therapies across these patient populations. As this genetically driven treatment paradigm becomes more established, our field, which is accustomed to undertaking large clinical trials in broad patient populations, will need to take a new approach to clinical research, focusing on patients based on their genetic subtype."

"This is a very exciting breakthrough in the treatment of epilepsy, in which current treatment is based on whether a child has focal seizures, which begin in one area of the brain, or generalized seizures," said James J. Riviello, MD, the Sergievsky Family Professor of Neurology and Pediatrics and Chief of Child Neurology at NewYork-Presbyterian Morgan Stanley Children's Hospital. "Genetic testing for epilepsy may allow us to identify the specific anticonvulsant medication that potentially works best for an individual patient. We have already identified children in whom knowing the underlying genetic basis of the epilepsy has guided our treatment choices."Additional studies, analyzing 10,000 to 12,000 samples, are planned for the coming year.

"With a larger analysis, we expect to find additional genetic variations that contribute to common epilepsies," said Dr. Goldstein.


Remerciements

This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (81271921 and 81101339), Sheng Hua Scholars Program of Central South University, China (H.D.), Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20110162110026), Natural Science Foundation of Hunan Province, China (10JJ5029), Construction Fund for Key Subjects of the Third Xiangya Hospital, Central South University, and Students Innovative Pilot Scheme of Central South University (CL11280, DL11446, and DL11447), China.

Conflit d'intérêt

Les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

Accès libre

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