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Où puis-je trouver des histogrammes et des tableaux de prévalence des mutations dans le cancer ?

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À un moment donné dans le passé, j'ai trouvé un site portail sur le cancer qui avait agrégé des données sur les relations entre diverses mutations et leur prévalence dans les types de cancer et les données sur les tumeurs. Les données étaient présentées dans divers histogrammes interactifs aux couleurs agréables et vous pouviez rechercher par gène ou par maladie.

Cependant après avoir passé quelques heures, je ne peux pas retrouver le site. Bien que j'aie trouvé de nombreux sites avec beaucoup de données et de belles visualisations.

Le site le plus proche était celui-ci : http://plugins.biogps.org/data_chart/data_chart.cgi?id=673

Mais cela n'a pas le niveau de détail dont je me souviens.


Peut-être voulez-vous dire COSMIC ? L'EBI Gene Expression Atlas a également de jolis graphiques, mais maintenant des mutations.


Votre description ressemble beaucoup au site Web de l'International Cancer Genome Consortium. Choisissez un cancer et cliquez sur votre chemin vers « Données du projet » et vous verrez des histogrammes bien couverts décrivant la prévalence de la maladie. Vous pouvez également obtenir des données de mutation entre autres

Un autre bon pari est le portail cBio. Si vous cliquez sur « Ensembles de données » sur la page principale, vous pouvez choisir un cancer et obtenir diverses données dans la section « Résumé de l'étude », y compris la prévalence des mutations dans l'ensemble de données de l'étude.


GRCh38 & middot COSMIC v94

L'histogramme de la vue des gènes est une vue graphique des mutations à travers BTK. Ces mutations sont affichées au niveau des acides aminés sur toute la longueur du gène par défaut. Restreindre la vue à une région du gène en faisant glisser sur l'histogramme pour mettre en évidence la région d'intérêt, ou en utilisant les curseurs dans le panneau des filtres à gauche. Montre plus

Cette vue de peptide par défaut montre un histogramme de substitutions de bases simples, codées par couleur par résidu selon le schéma de couleurs utilisé dans Ensembl. En dessous est montré la séquence d'acides aminés et les structures de la protéine Pfam, suivies de mutations complexes et d'insertions et de délétions. La vue graphique peut être basculée sur les coordonnées d'ADNc en sélectionnant parmi les options « Système de coordonnées » dans le panneau « Filtres » sur la gauche.

Vous pouvez utiliser le panneau des filtres pour sélectionner les types de données à afficher. Après avoir ajusté un filtre, appuyez sur Appliquer les filtres ou sur Réinitialiser les filtres pour revenir à l'affichage d'origine non filtré.

Vous pouvez voir plus d'informations sur les pages d'aide.


Croissance GISAID

La base de données GISAID contient plus de 400 000 génomes séquencés du SARS-CoV-2. Avant COVID CG, les scientifiques qui voulaient surveiller les mutations du virus pouvaient soit télécharger les données de GISAID, soit se tourner vers des outils basés sur un navigateur pour explorer pleinement les données génétiques.

Deverman et son équipe ont conçu COVID CG pour tout chercheur, même quelqu'un sans aucune expertise en bioinformatique. Les travaux ont commencé en mai 2020, lorsque GISAID avait moins de 35 000 génomes du SRAS-CoV-2. L'équipe a depuis amélioré COVID CG pour pouvoir gérer les données de 13 à 14 gigaoctets maintenant dans GISAID.

COVID CG propose diverses fonctions de recherche et de nombreux graphiques et tableaux. Les utilisateurs peuvent, par exemple, rechercher une mutation telle que N501Y, qui se trouve dans les variantes détectées pour la première fois au Royaume-Uni et en Afrique du Sud et qui ont fait l'objet de nombreuses discussions dans l'actualité. Les utilisateurs peuvent ensuite filtrer les données en fonction de l'emplacement dans le monde où la mutation est apparue, savoir quand elle a été séquencée pour la première fois dans un pays particulier, quelles sont ses mutations concomitantes, et plus encore. Les graphiques et les tableaux sont interactifs, ce qui permet une plongée en profondeur dans les données.

"Nous avons conçu le site de manière à ce qu'il soit assez facile à naviguer", a déclaré Albert Chen, premier auteur de l'étude et associé informatique dans le groupe de Deverman. "Une grande partie de l'utilité de ce site vient du simple fait de pouvoir visualiser ce volume de données en temps réel."


Introduction

Les processus mutationnels induits par des sources exogènes et/ou des mécanismes endogènes déterminent la charge mutationnelle d'une cellule. Ils laissent chacun leur propre empreinte génomique qui diffère en termes de nombre, de types et de distribution des mutations. Les cellules cancéreuses présentent généralement des taux de mutation plus élevés que les cellules normales en raison d'une prolifération cellulaire élevée et d'un manque de réparation appropriée de l'ADN. Les mutations accumulées avant, pendant et après la transformation oncogène peuvent entraîner une charge mutationnelle dépassant plusieurs milliers par génome cancéreux [1]. Même avec une charge aussi élevée, la taille du génome humain avec plus de trois milliards de pb rend encore improbable que par hasard, des mutations somatiques identiques soient trouvées exactement au même emplacement génomique chez deux ou plusieurs patients atteints de cancer. De telles mutations, nous les qualifierons désormais de « récurrentes ». La sélection positive est une explication possible de la récurrence des mutations. Des mutations récurrentes ou souvent plus générales, des gènes et des éléments régulateurs mutés de manière récurrente, sont utilisées dans la prédiction des moteurs du cancer qui offrent un avantage de croissance à la cellule [2]. Cependant, le nombre de mutations par génome cancéreux qui jusqu'à présent a été identifié comme étant sous sélection positive est très faible [3, 4] et la discussion sur les conditions suffisantes pour que les mutations motrices causent le cancer est en cours [5, 6 ]. Au lieu de nous concentrer sur les mutations motrices, nous émettons l'hypothèse que les mutations récurrentes peuvent être très informatives sur le caractère non aléatoire de la mutagenèse et fournir une manière différente de regrouper les génomes du cancer. À l'appui de cela, à la fois à l'échelle de la mégabase et à l'échelle locale, des modèles spécifiques au cancer de la distribution non aléatoire des mutations ont été bien décrits [7]. Par exemple, le taux de mutation est influencé par le temps de réplication [8], est lié à des caractéristiques épigénomiques [9], montre un motif périodique autour des nucléosomes [10] et peut dépendre fortement de la base flanquante 5' et 3' comme montré dans mutational signatures de plusieurs processus mutationnels [11]. Cet enrichissement des mutations dans des régions génomiques ou des contextes de séquence spécifiques augmente la probabilité de récurrence, tout comme le nombre de mutations par échantillon, qui varie également selon les processus mutagènes.

Nous utilisons la récurrence comme point de départ pour une analyse systématique des génomes du cancer du consortium Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) [12]. Cette étude de cohorte, réunie par une initiative de l'International Cancer Genome Consortium (ICGC) et du Cancer Genome Atlas (TCGA), couvre 37 types de tumeurs provenant de 2 583 donneurs (tableau S1) et constitue le plus grand ensemble de données de ce type accessible au public. Il permet une analyse pan-cancer complète de la récurrence en particulier puisque le pipeline d'appel de mutation somatique était identique dans tous les génomes. De plus, les données de séquençage du génome entier disponibles pour tous les donneurs offrent une vue plus complète que les données de séquençage de l'exome entier qui ont jusqu'à présent été utilisées pour des analyses pan-cancer à grande échelle [13]. Pour tirer pleinement parti des données de séquençage du génome entier et analyser la récurrence de manière impartiale, nous adoptons ici une approche purement axée sur les données qui est indépendante de l'exhaustivité et de l'exactitude des annotations du génome actuelles. Nous nous concentrerons ici sur les mutations somatiques à base unique (SSM) et les mutations somatiques par insertion/délétion (SIM). Nous confirmons d'abord que le nombre de mutations récurrentes est bien plus élevé que prévu par le seul hasard et mettons en lumière la relation entre la récurrence et le nombre d'échantillons. Ensuite, nous analysons la récurrence dans le contexte des caractéristiques mutationnelles générales qui capturent l'effet des processus mutationnels sur le génome. Enfin, ces caractéristiques générales ainsi que les caractéristiques liées à la récurrence forment la base pour regrouper les génomes du cancer d'une manière nouvelle et déterminent ce que la récurrence peut nous dire sur la mutagenèse. Pour aider à interpréter la récurrence observée dans les 16 clusters identifiés, lier les clusters à des processus mutationnels potentiels et fournir plus de détails sur chaque cluster, nous utilisons différents types de métadonnées, notamment des informations sur le type de tumeur, les prédictions des pilotes et le temps de réplication. En conséquence, nous sommes non seulement en mesure d'affiner les conséquences mutationnelles de nombreux processus spécifiques à l'exposition, mais également de capturer des phénotypes cliniquement pertinents en utilisant des caractéristiques mutationnelles jusqu'à présent inutilisées, mais facilement accessibles à partir de séquences du génome entier.


Conclusions et appel à l'action pour la justice en santé, utiliser la génomique pour remédier aux disparités

Santé Justice

L'ironie malheureuse des disparités liées au cancer est que les sacrifices de patients appartenant à des minorités qui souffrent de résultats disparates ont conduit à des découvertes révolutionnaires et à des thérapies transformatrices. Par exemple, les cellules HeLa ont été la première lignée cellulaire tumorale immortalisée, dérivée d'un patient noir non hispanique nommé Henrietta Lacks, et sont parmi les cellules les plus utilisées pour les études de médicaments contre le cancer. Pourtant, les femmes noires sont deux fois plus susceptibles de mourir du même cancer. Sans aucun doute, les deux dernières décennies à elles seules ont vu un énorme avantage de la recherche stratégique dans le continuum du cancer. Entre 1991 et 2018, le taux de mortalité par cancer a chuté de 31 %, ce qui comprend la plus forte baisse en un an du taux de mortalité par cancer. Cependant, parmi les patients noirs non hispaniques, il a été estimé que plus de 200 000 nouveaux cas de cancer et plus de 73 000 décès par cancer devraient survenir en 2019. En effet, les patients noirs non hispaniques ont la survie la plus courte de tous les groupes de race/ethnie dans la plupart des cancers. Mais des progrès se profilent à l'horizon. Le taux global de mortalité par cancer diminue plus rapidement chez les patients noirs non hispaniques que chez les patients blancs non hispaniques, évitant plus de 460 000 décès par cancer dans cette population.

Mais sans une poussée persistante, cette tendance atteindra un plateau qui est le plafond de diversité dans notre compréhension de la biologie tumorale. Comme c'est le but de la croissance scientifique, avec les progrès technologiques de la génomique, nous avons découvert plus de questions auxquelles il faut répondre, et nous sommes maintenant prêts à caractériser la dynamique de ces traits de cellules cancéreuses dans diverses populations. À l'instar d'une nouvelle quatrième dimension du temps et d'une cinquième dimension de la diversité, nous sommes désormais en mesure de modéliser et de prédire l'évolution de la façon dont les cellules changent au cours de la formation du cancer. Cette évolution tumorale peut être distincte selon les groupes d'ascendance, et nous avons besoin de ces connaissances pour améliorer la précision des soins. Les consortiums internationaux qui exploitent les lignées génétiques ancestrales dans la génomique des populations des disparités du cancer sont le meilleur bond en avant pour recentrer l'objectif du potentiel en constante évolution et en expansion de la recherche génomique. Et, en fait, ces partenariats mondiaux étaient au cœur de notre mandat initial du NCA et sont notre meilleur atout pour traduire la recherche sur le cancer génomique au profit des populations mal desservies.

Le pouvoir de l'inclusion : une perspective mondiale

C'est là que réside la prochaine occasion capitale de remporter une victoire pour guérir le cancer, mais maintenant, au lieu d'une conquête, nous avons un coup de lune ! La NCA originale a déclaré qu'un objectif majeur était d'établir des relations mondiales et d'utiliser les données mondiales en oncologie au profit des Américains, tous les Américains. L'administration Biden développera sans aucun doute l'initiative Cancer Moonshot née sous l'administration Obama (18). Comme la NCA, le Cancer Moonshot a cherché à exploiter tout le potentiel des prouesses scientifiques actuelles pour faire des progrès majeurs, en finançant des projets à haut risque et à haute récompense pour assurer un impact transformateur grâce à la recherche. Cela peut être une nouvelle ère de progrès qui ne laissera plus les mal desservis de côté, mais qui changera la culture de dépriorisation des patients minoritaires. Et donc, avec cette opportunité de moonshot, revoyons les locataires de Health Justice dans le rapport Belmont.

Le fondement de la recherche éthique sur les sujets humains est le résultat du rapport Belmont (19), un document historique qui a été forgé à partir de l'indignation de l'inconduite de la recherche, de l'exploitation et des préjudices effectués dans les populations vulnérables, ce qui a conduit à une méfiance bien méritée à l'égard de la communauté scientifique. Les trois principes clés de ce rapport – le respect, la bienfaisance et la justice – sont les critères requis pour obtenir l'approbation de mener des recherches sur les humains. Premièrement, le principe du respect clarifie que la participation des patients est volontaire et que les patients doivent recevoir des explications sur la recherche, et ceci est exécuté par le biais d'un consentement éclairé. Deuxièmement, le principe de bienfaisance clarifie que la recherche est destinée à être bénéfique pour les patients et à améliorer les résultats cliniques, exécutée par l'application des résultats dans l'espace clinique, la traduction du travail. Le dernier principe, la justice, est largement sous-développé dans notre arène scientifique. Il indique simplement qu'il y a un traitement et une répartition équitables des risques et les avantages de la recherche. Cela ne peut être réalisé que par le pouvoir de l'inclusion – l'inclusion d'un plus grand nombre d'ethnies minoritaires diverses. Mais cela nécessite une participation volontaire. En effet, demander justice au moyen de la recherche sur les disparités en matière de santé, en reconnaissant les torts du passé, dans le contexte de la façon dont les protections ont été érigées en réponse à ces injustices, peut être la seule façon pour nous de voir une meilleure participation des minorités aux initiatives de recherche génétique. .

Donner la priorité à l'engagement et au suivi de diverses populations est également un aspect du respect et de la bienfaisance qui aurait un impact considérable sur les communautés minoritaires : engagement par le biais d'un recrutement ciblé, avec un suivi qui inclut leur implication dans les résultats de l'étude/de la recherche. Des études récentes indiquent qu'une grande partie des patients issus de minorités prennent des décisions conscientes quant à leur participation à la recherche en fonction de leur éventuelle réception des résultats de l'étude (20). L'un des facteurs déterminants de l'acceptation de la recherche génétique/génomique était d'être informé des résultats, indiquant qu'ils voulaient connaître tous les résultats de l'étude, y compris ceux qui ne pouvaient pas encore être interprétés. Ils estimaient que cette connaissance serait un avantage pour eux-mêmes et leurs familles. En effet, étant donné l'histoire des abus de la recherche médicale dans les groupes minoritaires, il est logique que ces communautés aient besoin d'une connaissance préalable et postérieure des objectifs et des résultats de l'étude, que les protections de leurs données génomiques ne soient pas suffisantes.

En conclusion, maintenant que nous savons que le pouvoir de l'inclusion de diverses populations mondiales peut transformer la recherche génomique, tout au long du continuum du cancer, et qu'il existe une attente éthique pour garantir que l'inclusion par le biais de la justice en santé dans nos progrès de recherche , ne jetons pas notre photo (de lune) !


MÉTHODES

Classement des gènes dans le cancer de chaque tissu et classement des tissus cancéreux pour chaque gène

Histogrammes montrant la fréquence d'apparition de chacun des 12 changements de base possibles à pos1, pos2 et pos3 des codons dans : ( une ) synonyme ( b ) faux-sens et ( c ) substitutions absurdes. Dans chaque histogramme, les changements de base sont indiqués le long de la X -axe, le nombre de fois que chaque changement de base est observé (fréquence) est indiqué le long de la oui -axe et les fréquences des changements de base à pos1, pos2 et pos3 des codons sont présentés comme des séries distinctes.

Histogrammes montrant la fréquence d'apparition de chacun des 12 changements de base possibles à pos1, pos2 et pos3 des codons dans : ( une ) synonyme ( b ) faux-sens et ( c ) substitutions absurdes. Dans chaque histogramme, les changements de base sont indiqués le long de la X -axe, le nombre de fois que chaque changement de base est observé (fréquence) est indiqué le long de la oui -axe et les fréquences des changements de base à pos1, pos2 et pos3 des codons sont présentés comme des séries distinctes.

Analyses de mutations par substitution, délétion et insertion

Une seule mutation peut être observée plusieurs fois. La substitution 1633G > A, E545K dans le gène PIK3CA, dans le tissu mammaire, par exemple, se produit 165 fois. En effet, un grand nombre d'échantillons de PIK3CA mammaires ont été étudiés et la mutation s'y produit fréquemment. Sauf indication contraire, une mutation survenant plusieurs fois dans un tissu n'a été prise en compte qu'une seule fois (c'est-à-dire que seules les mutations uniques dans un tissu ont été prises en compte), afin d'éviter les biais dus à des tailles d'échantillon différentes. La même mutation se produisant dans plusieurs tissus, cependant, a été considérée une fois dans chaque tissu.

Mutations de substitution

Les substitutions à base unique ont été triées en synonymes, faux-sens et non-sens, et chaque ensemble a été analysé séparément [Méthodes supplémentaires (i)a]. Des substitutions de bases multiples ont également été analysées. Les codons WT et mutants de toutes les substitutions à base unique, et de celles à bases multiples dans lesquelles 2 ou 3 bases dans un seul codon ont été substituées, ont été utilisés pour générer une matrice de fréquence de 64 × 64 WT codon-codon mutant (tableau supplémentaire S2 ).

Mutations de suppression et d'insertion

Les suppressions et les insertions ont été séparées en I-F et FS, et chaque ensemble a été analysé séparément [Méthodes supplémentaires (i)b]. Les résultats sont présentés dans les tableaux supplémentaires S3 et les données supplémentaires, respectivement.


Mutations de la lignée germinale dans les échantillons de sang et de salive de patients atteints de cancer


Condition ou maladie Intervention/traitement
Tumeur maligne Autre : procédure de prélèvement d'échantillons cytologiques

I. Recueillir l'acide désoxyribonucléique (ADN) et les acides nucléiques de la lignée germinale de patients cancéreux afin d'étudier plus avant l'association et d'identifier de nouvelles mutations de la lignée germinale qui ont un impact sur la prédisposition au cancer.

II. Étudier le rôle des mutations de la lignée germinale dans la prédiction de l'issue du cancer et de la réponse au traitement.

I. Déterminer l'effet des variants identifiés sur l'expression de l'acide microribonucléique (miARN), des protéines et des gènes de la tumeur.

II. Étudier l'expression de l'ADN, de l'acide ribonucléique (ARN) ou des protéines dans le sang de patients cancéreux avec et sans variantes d'intérêt pour découvrir des corrélations entre de tels niveaux et la présence d'un cancer et/ou la réponse au traitement chez ces patients.

Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang et de salive 1 à 3 fois à la discrétion de l'investigateur pour l'analyse des mutations de la lignée germinale.

Après la fin de l'étude, les patients sont suivis pendant 5 ans.

Tableau de mise en page pour les informations sur l'étude
Type d'étude : Observation
Inscription estimée : 2000 participants
Modèle d'observation : Cohorte
Perspective temporelle : Éventuel
Titre officiel: Une enquête sur le rôle des mutations de la lignée germinale dans la prédisposition au cancer, la biologie tumorale et la réponse au traitement
Date réelle de début de l'étude : 16 septembre 2014
Date d'achèvement primaire estimée : 16 septembre 2024
Date d'achèvement estimée de l'étude : 16 septembre 2025


Introduction

Le cancer du poumon fait partie des cancers les plus fréquemment diagnostiqués, représentant 11,6 % des cancers nouvellement diagnostiqués dans le monde et 18,4 % de tous les décès par cancer [1]. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) représente environ 85 % de tous les cancers du poumon, avec près de 70 % des patients atteints de CPNPC à un stade avancé de la maladie [1–4].

Jusqu'à récemment, l'option de traitement standard de première intention du CPNPC métastatique consistait en des schémas de chimiothérapie en doublet à base de platine, qui étaient associés à de mauvais résultats de survie [4, 5]. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ciblant la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou son ligand (PD-L1) en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ont transformé le paysage thérapeutique des patients atteints de CPNPC métastatique, en particulier ceux sans mutations motrices oncogènes [6–11 ]. Les premiers agents anti-PD-1 ont été approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le CPNPC métastatique prétraité en octobre 2015 et la première approbation de l'anti-PD-1 pour le CPNPC métastatique de première intention a eu lieu en octobre 2016.

Bien que les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 soient devenus une norme de soins pour les patients atteints de CPNPC métastatique, il reste une population importante de patients qui ne répondent pas ou ne tirent pas de bénéfices de survie à long terme de ces thérapies. Les biomarqueurs identifiant ceux qui sont plus ou moins susceptibles de tirer un bénéfice du traitement, y compris de l'immunothérapie (IO) et de la chimiothérapie, peuvent aider à éviter une toxicité inutile. L'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales a été utilisée pour guider la sélection du traitement, et plus récemment, la charge mutationnelle tumorale (TMB) a montré un potentiel en tant que biomarqueur prédictif pour le bénéfice de l'IO [12-15]. Des mutations dans des gènes individuels et des modèles de co-mutation ont également été liés à la réponse du patient à la chimiothérapie standard et/ou à l'IO dans le CPNPC avancé [16–24].

mutations dans le STK11 (ou la kinase hépatique B1 [LKB1]) gène (STK11m), trouvés dans environ 5 à 30 % des cas de CBNPC [21, 25, 26], ont récemment été identifiés comme un régulateur important de la résistance aux thérapies anti-PD-1/PD-L1 [18, 19, 22]. STK11 est une sérine-thréonine kinase qui est un régulateur important du métabolisme cellulaire et de la détection de l'énergie, et fonctionne en activant l'AMP kinase (AMPK) et les membres de la famille liés à l'AMPK [27-29]. La perte de STK11 augmente l'utilisation de la sérine et la synthèse de la S-adénosyl méthionine (SAM), un substrat pour plusieurs enzymes de silençage épigénétique, notamment DNMT1 et EZH2, qui peuvent avoir un impact sur l'expression des gènes qui affectent la reconnaissance immunitaire, y compris le capteur d'ADN, le stimulateur des gènes d'interféron ( PIQUANT) [27, 28, 30]. STK11 les mutations sont associées à un microenvironnement tumoral «immun froid» caractérisé par une faible ou aucune PD-L1, de faibles densités de lymphocytes T, des niveaux élevés de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de cytokines de la famille IL-8, une densité élevée de cellules de type neutrophile et une production de chimiokines de recrutement de cellules myéloïdes telles que l'IL-6 [19, 31, 32].

STK11m peut coexister avec des mutations dans KRAS (KRASm), un conducteur oncogène commun dans le NSCLC [33, 34], et la présence de double STK11 et KRAS les mutations ont été associées à une tendance à de moins bons résultats de survie dans le NSCLC en réponse à la chimiothérapie et à l'IO [20, 21, 23].

Il existe peu de données concernant la signification pronostique de STK11m et KRASm/STK11m en dehors des essais cliniques. Les données de patients du monde réel aideront à décrire la prévalence de ces mutations et leur impact sur les résultats cliniques dans le cadre des pratiques de traitement de routine actuelles. Cette analyse rétrospective a évalué l'association entre STK11m, KRASm/STK11m et les résultats de survie chez les patients atteints de CPNPC métastatique recevant une IO (seule ou en association) ou une chimiothérapie du 1er janvier 2013 au 30 juin 2017 dans des cliniques d'oncologie communautaires et des centres universitaires de cancérologie aux États-Unis.


Inhibiteurs de FLT3 dans les essais cliniques

Un certain nombre d'inhibiteurs de FLT3 ont fait l'objet d'essais cliniques en monothérapie chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaires, dont certains ou tous présentaient des mutations de FLT3. 33 , – 35 Les résultats de ces essais ont été instructifs. Dans la plupart des études, les médicaments ont été bien tolérés en tant que médicaments oraux ambulatoires. Lorsque les blastes des patients ont une réponse cytotoxique à in vitro L'inhibition de FLT3 et des niveaux d'inhibition adéquats sont atteints chez ces patients in vivo, les patients ont démontré une réponse clinique. Dans les essais qui ont traité à la fois des patients atteints de LAM FLT3 mutant et de type sauvage, il y a une réponse plus fréquente au TKI FLT3 chez les patients FLT3 mutants, parallèlement à l'augmentation in vitro réponse des cellules mutantes précédemment observée. Les réponses chez tous les patients, cependant, se limitent généralement à une élimination des cellules leucémiques périphériques. Les réponses majeures de la moelle osseuse sont rares. Chez la plupart des patients, la réponse clinique est de courte durée, les blastes périphériques de la plupart des patients revenant en quelques semaines à quelques mois. Cela contraste fortement avec les résultats de la LMC en phase chronique où Gleevec entraîne des réponses qui durent plusieurs années chez la plupart des patients. Une partie de la différence dans la réponse aux inhibiteurs de kinases mutées dans ces maladies est que les mutations FLT3 se produisent dans le cadre de la leucémie aiguë, où ce n'est que l'une des nombreuses altérations génétiques somatiques nécessaires pour transformer complètement les cellules. En revanche, la LMC en phase chronique représente un trouble myéloprolifératif dans lequel la fusion BCR-ABL peut être la seule anomalie moléculaire. Chez les patients rechutant sous Gleevec, la cause la plus fréquente semble être la sélection de mutations au sein de BCR-ABL qui le rendent résistant à l'inhibition par Gleevec. En revanche, il a été démontré que seul 1 patient jusqu'à présent dans les essais d'inhibiteurs de FLT3 avait acquis une mutation de résistance à FLT3. 36 Cela pointe à nouveau vers d'autres mécanismes en dehors de la signalisation FLT3 comme raison de la durée limitée de la réponse.

Des études précliniques ont démontré la destruction synergique des cellules leucémiques in vitro lorsque FLT3 TKI sont associés à une chimiothérapie conventionnelle dans un ordre spécifique à la séquence. 37 Une synergie a été observée lorsque les deux classes d'agents étaient utilisées simultanément ou que le FLT3 TKI suivait une chimiothérapie. Un antagonisme dû au blocage du cycle cellulaire a été observé lorsque la chimiothérapie a suivi le traitement par FLT3 TKI. Plusieurs essais actuels sur l'ITK FLT3 utilisent cette approche de traitement combiné dans des études de LAM chez l'adulte en rechute ou nouvellement diagnostiquée. Le CEP-701 (Lestaurtinib) associé à la chimiothérapie fait l'objet d'un essai de phase III chez des patients atteints de LMA mutant FLT3 en rechute dans de nombreux établissements aux États-Unis, en Italie, en Israël et en Espagne. Un autre essai du CEP-701 avec chimiothérapie chez des patients nouvellement diagnostiqués pour la LAM est actuellement en cours par le biais du Medical Research Council (MRC) en Grande-Bretagne. Une étude sur le PKC412 associé à une chimiothérapie chez des patients nouvellement diagnostiqués pour la LAM est prévue par le biais d'une combinaison de groupes coopératifs aux États-Unis. Les présentations à la réunion annuelle 2005 de l'American Society of Hematology sur les résultats préliminaires et/ou les données corrélatives des essais CEP-701 et PKC412 ont suscité l'enthousiasme pour leur combinaison avec la chimiothérapie. 38, 39

Des essais pédiatriques utilisant des combinaisons de CEP-701 avec une chimiothérapie devraient être bientôt en cours dans le groupe d'oncologie des enfants chez les patients atteints de LMA mutant FLT3 en rechute et chez les nourrissons atteints de LAL réarrangée MLL. Les travaux précliniques ont montré des rôles importants pour la signalisation FLT3 dans ces deux groupes et une sensibilité préférentielle à l'induction de réponses cytotoxiques par FLT3 TKI. 40 , – 43

Des essais d'anticorps anti-FLT3 sont également envisagés dans la LAM et la LAL en raison de l'expression fréquente de FLT3, qu'elle soit de type mutant ou sauvage, dans ces maladies. Outre le potentiel d'interférence avec la signalisation FLT3, les anticorps anti-FLT3 peuvent également induire l'ADCC en tant que mécanisme supplémentaire pour induire la cytotoxicité.


Onglet Analyse : Analyse des données cliniques

La fonction « Analyse des données cliniques » permet aux utilisateurs d'examiner plus en détail les données cliniques d'un seul cas. Les utilisateurs peuvent sélectionner les champs cliniques qu'ils souhaitent afficher et visualiser les données à l'aide de divers types de tracés pris en charge. Les caractéristiques de l'analyse clinique comprennent :

  • Possibilité de sélectionner les champs cliniques à afficher
  • Examinez les données cliniques de chaque champ à l'aide de ces visualisations :
    • Histogramme
    • Terrain de survie
    • Box Plot
    • Terrain QQ

    Sélection d'un ensemble de cas

    Tout d'abord, un ensemble de cas doit être sélectionné pour exécuter l'analyse clinique sur :

    Cliquez sur 'Courir' - La page de résultats se charge avec un nouvel onglet pour la nouvelle analyse clinique pour l'ensemble sélectionné :

    Activation des cartes de variables cliniques

    Les utilisateurs peuvent utiliser le panneau de commande sur le côté gauche de l'analyse pour afficher les variables cliniques qu'ils souhaitent. Pour activer ou désactiver des variables spécifiques pour l'affichage, cliquez sur les commandes à bascule on/off :

    Les domaines cliniques sont regroupés dans ces catégories :

    • Démographique: Données pour la caractérisation du patient au moyen d'une segmentation de la population (par exemple, caractérisation par âge, sexe, race, etc.).
    • Diagnostique : Données provenant de l'enquête, de l'analyse et de la reconnaissance de la présence et de la nature d'une maladie, d'un état ou d'une blessure à partir de signes et symptômes exprimés, ainsi que de la détermination scientifique de toute nature des résultats concis d'une telle enquête.
    • Traitements : Enregistrements de l'administration et de l'intention d'agents thérapeutiques fournis à un patient pour modifier le cours d'un processus pathologique.
    • Expositions : Informations sur le patient cliniquement pertinentes ne résultant pas immédiatement de prédispositions génétiques.

    Étant donné que la liste des champs peut être longue, les utilisateurs peuvent réduire et développer la liste des champs pour chaque catégorie clinique pour une navigation plus facile, ou utiliser le champ de recherche :

    Explorer les visualisations de cartes cliniques

    Les utilisateurs peuvent explorer différentes visualisations pour chaque domaine clinique qu'ils ont activé pour l'affichage. Chaque carte prend en charge ces types de tracé :

    • Histogramme
    • Terrain de survie
    • Box Plot & QQ Plot (ces graphiques sont visualisés côte à côte)

    Pour basculer entre les types de tracé, cliquez sur les différentes icônes de type de tracé en haut à droite de chaque carte.

    Histogramme

    Le type de tracé d'histogramme prend en charge ces fonctionnalités :

    • Visualisez la répartition des cas (nombre et % de cas) dans la cohorte pour les catégories de données du domaine clinique sous forme d'histogramme
    • Voir la répartition des cas sous forme de tableau
    • Sélectionnez les cas pour des catégories de données spécifiques pour créer de nouveaux ensembles, les ajouter à des ensembles existants ou les supprimer d'ensembles existants
    • Téléchargez la visualisation de l'histogramme au format SVG ou PNG
    • Télécharger les données brutes utilisées pour générer l'histogramme au format JSON

    Notez que le tracé de l'histogramme s'applique et peut être affiché pour les variables catégorielles et continues.

    Terrain de survie

    Le type de tracé de survie prend en charge ces fonctionnalités :

    • Afficher la répartition des cas (nombre et % de cas) dans la cohorte pour les catégories de données du domaine clinique sous forme de tableau
    • Sélectionnez et tracez l'analyse de survie pour les cas de catégories de données spécifiques dans le tableau :
      • Par défaut, les 2 premières catégories (nombre de cas le plus élevé) sont affichées
      • Les utilisateurs peuvent sélectionner et tracer manuellement jusqu'à 5 catégories à la fois

      Notez que le graphique de survie s'applique et peut être affiché pour les variables catégorielles et continues.

      Box Plot & QQ Plot

      La boîte à moustaches et le tracé QQ sont affichés côte à côte dans la même visualisation. Cette visualisation prend en charge les fonctionnalités suivantes :

      • Affichez les statistiques récapitulatives standard pour les données du domaine clinique à travers la cohorte à la fois sous la forme d'une visualisation en boîte à moustaches et d'un tableau de données :
        • Le minimum
        • Maximum
        • Moyenne
        • Médian
        • Écart-type
        • Plage interquartile (IQR)
        • Les valeurs des données cliniques sont tracées en tant que quantiles d'échantillon sur l'axe vertical
        • Les quantiles de la distribution normale sont tracés sur l'axe horizontal

        Notez que la boîte à moustaches et le tracé QQ ne s'appliquent qu'aux variables continues. Ils ne peuvent pas être affichés pour les variables catégorielles.

        Création de bacs personnalisés

        Pour chaque variable clinique, qu'elle soit catégorique ou continue, les utilisateurs peuvent créer des groupes personnalisés pour regrouper les données de la manière qu'ils trouvent scientifiquement intéressante ou significative. Une fois enregistrés, les bacs sont appliqués à ces visualisations et ils sont ensuite rendus à nouveau :

        Les bacs personnalisés peuvent être réinitialisés à leurs valeurs par défaut à tout moment pour chaque carte. Notez que les bacs personnalisés sont enregistré par analyse.

        Classement catégoriel

        Pour créer des bacs personnalisés pour une variable catégorielle, cliquez sur Personnaliser les bacs, alors Modifier les bacs. Une fenêtre de configuration apparaît où l'utilisateur peut créer ses bacs :

        • Regrouper les valeurs individuelles existantes en un seul groupe
        • Donnez un nom personnalisé à chaque groupe
        • Dissocier les valeurs précédemment regroupées
        • Masquer complètement les valeurs pour qu'elles ne soient pas affichées dans la visualisation
        • Réafficher les valeurs précédemment masquées

        Binning continu

        Pour créer des groupes personnalisés pour une variable continue, cliquez sur Personnaliser les bacs, alors Modifier les bacs. Une fenêtre de configuration apparaît où l'utilisateur peut créer ses bacs :

        L'utilisateur peut choisir l'une de ces méthodes de binning continu :

        • (1) Créez des bacs équidistants en fonction d'un intervalle défini :
          • L'utilisateur doit choisir l'intervalle (par exemple, des intervalles équidistants de 1 825 jours pour le champ Âge du diagnostic)
          • L'utilisateur peut éventuellement définir la valeur de début et de fin entre laquelle les bacs équidistants seront créés
          • L'utilisateur saisit manuellement 1 ou plusieurs bacs avec des plages personnalisées
          • User must enter a name for each range and the start and end values
          • The ranges can be of different interval lengths

          Before saving the bins, if there are errors in the configuration, the user will be notified to correct them and try saving again. Par exemple:

          Other Useful Functions

          Clinical Analysis also provides these additional useful functions:

          • Like other analysis types, all Clinical Analysis tabs are saved to the browser's local storage:
            • Each Analysis tab and its associated configurations (active cards, active plots, custom bins) is saved and is not deleted until local storage is cleared
            • The currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are saved per analysis
            • Custom bins are saved per analysis
            • Applies all currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types to the data in the set being switched to
            • Re-renders all active visualizations to reflect the data in the set being switched to
            • User is prompted to name the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are copied to the new analysis
            • A new vertical tab appears on the left for the new copy
            • All currently-enabled clinical cards and their currently-selected plot types are printed
            • 3 cards per page, with the fixed Overall Survival Plot displayed as the first card in the entire file


            Voir la vidéo: 6è. D2-2. GESTION DE DONNÉES. Histogrammes (Septembre 2022).


Commentaires:

  1. Paget

    Je pense que vous faites une erreur. Je peux défendre ma position. Envoyez-moi un e-mail en MP, nous parlerons.

  2. Nik

    Cool, que puis-je dire d'autre.

  3. Metilar

    thème

  4. Udolph

    Que pensez-vous de Poutine, tout le monde?

  5. Akile

    Bien dit.

  6. Abd Al Bari

    Et que faisons-nous sans ta merveilleuse idée



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